FDA受理Keytruda/化療組合用于一線肺癌：森林之王還是狐假虎威？

2017年1月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天FDA宣布將按加速審批程序受理默沙東的PD-1抗體Keytruda與化療組合（培美曲塞加卡鉑）用于晚期肺癌的一線治療。和Keytruda單方一線肺癌只適用于PD-L1>50%患者不同，這個(gè)組合沒有PD-L1水平限制，但需要沒有EGFR或ALK變異。這個(gè)申請(qǐng)是根據(jù)Keynote21試驗(yàn)的部分結(jié)果。在這個(gè)123人的試驗(yàn)人群中，Keytruda在化療背景上顯著改善應(yīng)答率（55%對(duì)29%）和PFS（13對(duì)8.9個(gè)月）。PDUFA日期為今年5月10日。

【藥源解析】：PD-1的競爭一直就跌宕起伏，昨天這個(gè)消息令默沙東小勝一把，股票上揚(yáng)~2%，其它三家則都有所下降（1-5%）。默沙東在二線肺癌被施貴寶擊敗，但一線肺癌的開發(fā)節(jié)奏和紀(jì)律性令人欽佩。首先是Keytruda單方選擇PD-L1高表達(dá)人群成功率先占領(lǐng)這部分對(duì)免疫療法最敏感的人群，昨天又引入化療擴(kuò)大適用人群。整個(gè)戰(zhàn)役步步為營，逐漸拉開與其它競爭對(duì)手距離。如果這個(gè)組合批準(zhǔn)留給二線PD-1藥物的患者將所剩無幾。

但是這個(gè)組合是否應(yīng)該批準(zhǔn)業(yè)界也有不同意見。首先這個(gè)試驗(yàn)較小、也沒有生存數(shù)據(jù)。而以O(shè)S為終點(diǎn)的三期臨床現(xiàn)在已經(jīng)開始，有望很快出結(jié)果，所以是否有必要加速批準(zhǔn)這個(gè)組合有爭議。另外加入Keytruda后毒副反應(yīng)增加，也需要考慮。最后培美曲塞是最貴的化療藥物之一（雖然專利很快要過期），而Keytruda也不便宜，所以這個(gè)組合對(duì)患者和支付體系是個(gè)沉重的負(fù)擔(dān)。雖然FDA理論上不需要考慮藥價(jià)，但現(xiàn)在的政治環(huán)境或多或少也會(huì)影響FDA的決策過程。

雖然現(xiàn)在以免疫療法為支柱的組合療法是腫瘤治療的一個(gè)主要方向，但這些組合的高藥價(jià)和毒副反應(yīng)是不容忽視的因素。Keytruda/化療組合雖然比現(xiàn)在的化療標(biāo)準(zhǔn)療法更能控制疾病進(jìn)展，但是和分步使用化療/PD-1（PD-L1低表達(dá)）或Keytruda/化療（PD-L1高表達(dá)）比是否改善總生存并無數(shù)據(jù)。Opdivo已經(jīng)在all-comers一線肺癌失敗，所以很有可能PD-1抗體只對(duì)25%左右的PD-L1高表達(dá)患者有效，而化療可能對(duì)另一部分患者有效。所有患者一線開始使用Keytruda/化療組合雖然平均疾病控制時(shí)間更長，但不一定是兩個(gè)藥的協(xié)同效應(yīng)。可能Keytruda敏感患者進(jìn)展后因?yàn)橛谢熃M分存在、或化療敏感患者進(jìn)展后因?yàn)橛蠯eytruda在才表面上延遲進(jìn)展。

所以這兩個(gè)藥可能沒必要同時(shí)存在，兩個(gè)藥可能在不同人群、不同階段相互狐假虎威。當(dāng)然如果沒有副作用和高藥價(jià)這么使用并無太大問題，但是現(xiàn)在實(shí)際情況不是這樣。上面這些因素正在不斷發(fā)生微妙變化，而特朗普政策的不確定性會(huì)在一定程度上影響FDA決定。雖然這個(gè)組合批準(zhǔn)的可能性仍然很大，但是現(xiàn)在正在進(jìn)行的大量組合療法將來卻可能有不同命運(yùn)。

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