拓展成藥空間：最近10年小結(jié)

2017年1月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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靶點(diǎn)的新穎性在很大程度上決定新藥的價(jià)值，所以發(fā)現(xiàn)、確證新靶點(diǎn)是新藥研發(fā)的一個(gè)核心任務(wù)。2016年進(jìn)入臨床研究的新靶點(diǎn)有300個(gè)左右，而進(jìn)入二/三期注冊(cè)臨床研究的新靶點(diǎn)不超過(guò)50個(gè)。2006到2015的10年間，制藥工業(yè)共找到111個(gè)新成藥靶點(diǎn)，平均每年11個(gè)，高于歷史平均值。其中大多數(shù)仍然是傳統(tǒng)的細(xì)胞表面受體如GPCR（15個(gè)）、離子通道（8個(gè)）、表面抗原（3個(gè)）和細(xì)胞內(nèi)部的各種酶（52個(gè)）、尤其是蛋白激酶（17個(gè)）和蛋白水解酶（3個(gè)）。從上市藥物靶點(diǎn)組成看，雖然最近10年制藥工業(yè)拓展成藥空間進(jìn)展緩慢，但仍有少數(shù)重要突破，而更多顛覆性技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入上市前的臨床研究。

細(xì)胞表面受體因身處細(xì)胞表面所以藥物分子不需要穿透細(xì)胞膜即可起效，令很多極性大、分子量大、外排泵底物等無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞膜的化合物也可能成藥，所以發(fā)現(xiàn)針對(duì)這類靶點(diǎn)藥物的幾率大于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)。細(xì)胞表面受體負(fù)責(zé)檢測(cè)環(huán)境的微妙變化，所以很多時(shí)候需要和多種類型配體結(jié)合，也增加藥物發(fā)現(xiàn)成功率。對(duì)于只和分子量較大配體結(jié)合的表面受體，多肽藥物的開(kāi)發(fā)近年來(lái)也有長(zhǎng)足進(jìn)步。現(xiàn)在已經(jīng)非常成熟的抗體技術(shù)近年也發(fā)現(xiàn)多個(gè)針對(duì)表面抗原的高活性、高選擇性抗體藥物。2016年抗體藥物首次超過(guò)小分子藥物成為新藥的頭號(hào)主力。

細(xì)胞內(nèi)成藥靶點(diǎn)以各種酶為主。一是因?yàn)槊傅慕Y(jié)合腔通常能和小分子藥物高效結(jié)合，另外很多酶除活性口袋外還有天然的別構(gòu)調(diào)控位點(diǎn)可以與藥物分子結(jié)合。絕大多數(shù)藥物是酶抑制劑，酶激活劑的發(fā)現(xiàn)非常困難。酶抑制劑的體內(nèi)、體外評(píng)價(jià)相對(duì)簡(jiǎn)單，也是大家熱衷這類靶點(diǎn)的原因之一。蛋白激酶是最大的一類酶，對(duì)生命過(guò)程十分重要，但找到高選擇性的激酶抑制劑仍然是個(gè)主要技術(shù)障礙。目前除個(gè)別例外（如Xeljanz），只有選擇有限的腫瘤患者可以容忍激酶抑制劑的副作用。由于激酶生物學(xué)、蛋白結(jié)晶、有機(jī)合成技術(shù)的同步進(jìn)展，過(guò)去15年是蛋白激酶抑制劑開(kāi)發(fā)的黃金時(shí)期，現(xiàn)在已有30幾個(gè)新藥上市。

但是對(duì)現(xiàn)有疾病有重要影響的蛋白不僅局限于表面受體和酶，即使受體和酶也有很多因?yàn)楦呋钚浴⒏哌x擇性配體太難找到而無(wú)法成藥。制藥工業(yè)急需擴(kuò)展成藥空間，但這需要多門(mén)學(xué)科的協(xié)同努力，并非一日之功。雖然進(jìn)展緩慢，但過(guò)去10年還是有一些令人振奮的突破。例如蛋白蛋白相互作用這類傳統(tǒng)的高難靶點(diǎn)今年終于被制藥業(yè)攻克，2016年FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)真正意義上的蛋白蛋白相互作用藥物、BCL抑制劑Venatoclax。這得歸功于過(guò)去10年基于片段分子設(shè)計(jì)和蛋白結(jié)晶技術(shù)的成熟，這大大改善了這類靶點(diǎn)的成藥性。

另一個(gè)靶向難成藥靶點(diǎn)的策略是在RNA水平調(diào)控蛋白活性。過(guò)去10年FDA批準(zhǔn)了三個(gè)反譯RNA藥物（Mipomersen、eteplirsen、nusinersen），其中nusinersen的兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)因療效顯著被提前終止。這個(gè)藥物治療兒童第一殺手脊髓性肌萎縮癥，所以可能成為第一個(gè)主流RNA藥物。siRNA藥物如針對(duì)PSCK9的PCSK9si在二期臨床試驗(yàn)中顯示非常顯著療效，mRNA、miRNA藥物也開(kāi)始進(jìn)入臨床階段的開(kāi)發(fā)。

基因療法和mRNA藥物不僅可以作為蛋白抑制劑也可以激活蛋白活性，這是和傳統(tǒng)藥物的一個(gè)重要區(qū)別。2012年歐盟批準(zhǔn)了西方市場(chǎng)的第一個(gè)基因療法Glybera，現(xiàn)在還有多個(gè)針對(duì)各種罕見(jiàn)遺傳疾病的基因療法正在中晚期臨床開(kāi)發(fā)中。細(xì)胞療法如CAR-T過(guò)去5年進(jìn)展神速，不出意外的話諾華和Kite的CAR-T療法都將在主要市場(chǎng)上市。治療性腫瘤疫苗雖然舉步維艱，但是因?yàn)槠渌庖忒煼ǖ目焖龠M(jìn)步也可能成為未來(lái)腫瘤組合療法的重要組成部分。

新藥成藥空間的擴(kuò)展十分艱難，一兩門(mén)學(xué)科的進(jìn)步難以推動(dòng)整個(gè)領(lǐng)域。過(guò)去10年雖然傳統(tǒng)的小分子、抗體藥物的成藥空間幾乎沒(méi)有擴(kuò)大，但RNA、DNA、細(xì)胞療法、治療疫苗等新技術(shù)開(kāi)始成為觸手可及的疆土。這些技術(shù)無(wú)疑還處在嬰兒期，但是都已經(jīng)通過(guò)了最關(guān)鍵的概念驗(yàn)證階段。下一個(gè)10年可能會(huì)成為收獲期，很多疾病的治療有望發(fā)生質(zhì)的改善。

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