Incyte聯(lián)手Calithera，氨基酸保護主義升級

2017年1月31日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

untitled 【新聞事件】：今天Incyte宣布以5300萬美元首付（4500萬現(xiàn)金+800萬股票）聯(lián)手Calithera，共同開發(fā)其精氨酸水解酶抑制劑CB1158在腫瘤和血液病的應用，Calithera則保留其它適應癥的開發(fā)權。Incyte和Calithera將分別負責70%、30%的開發(fā)費用，如果上市則按6：4分成。此外Calithera將可能最多獲得4.3億美元的里程金，如果Calithera放棄分成可最多獲得7.5億美元里程金。受此消息影響，Calithera股票上揚47%，Incyte下滑2.9%。

【藥源解析】：氨基酸是生命過程重要的參與成分。食物攝入、合成/降解蛋白、合成其它生物分子等過程都涉及較大量的氨基酸，所以人體每日氨基酸的流水是相當可觀的。因此很多生物過程利用氨基酸和其代謝物也就順理成章了，如同林區(qū)很多工具、建筑多為木制。氨基酸代謝酶的一個重要功能是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)活性，其中最著名的是降解色氨酸的IDO。Incyte自己的Epacadostat最為領先，與默沙東的PD-1抗體Keytruda的三期臨床試驗ECHO-301結(jié)果有望明年揭曉。

CB1158則催化精氨酸的降解，而精氨酸如果過度降解會造成T細胞對抗原敏感度下降。T細胞受體與抗原結(jié)合導致CD3的內(nèi)化和降解，T細胞需要合成新的CD3以維持敏感性。如果精氨酸濃度不夠會導致CD3 zeta鏈表達下降。正常精氨酸血液濃度在50-150微摩爾，如果低于40微摩爾則會導致免疫抑制。這本來是機體在營養(yǎng)不足時做出的應激反應，但被腫瘤細胞利用。很多腫瘤會過度表達精氨酸水解酶而逃避免疫系統(tǒng)的懲罰。

CB1158在臨床前模型抑制精氨酸水解酶、降低血液和腫瘤組織精氨酸濃度、并在多個腫瘤模型顯示一定單方療效。更為重要的是CB1158與其它免疫檢查點抑制劑如PD-1、CTLA4、IDO抑制劑顯示協(xié)同效應，可能成為腫瘤組合療法的一個重要組成。由于CD3是另一類免疫療法CAR-T和雙特異抗體的體細胞靶標，所以CB1158也可能和這些療法組成復方，理論上應用前景可能很廣闊。

但是CB1158的估值和兩年前Flexus的IDO抑制劑比簡直不可同日而語。CB1158已經(jīng)開始了一期臨床，而Flexus的IDO當時還只在臨床前研究，卻被施貴寶以8億首付加4.25億里程金收購。而Calithera盡管還有其它產(chǎn)品如與施貴寶合作的谷氨酸水解酶抑制劑CB893，但其市值在今年上揚近50%前還不到1億美元。從色氨酸到精氨酸，免疫療法逐漸回歸理性。

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