SL-401造成三人死亡，Stemline透明度遭質(zhì)疑

2017年2月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

untitled 【新聞事件】：昨天生物技術(shù)公司Stemline出了一點麻煩，他們的主要產(chǎn)品SL-401在臨床試驗中至今已經(jīng)造成三人死亡。更為嚴重的是他們今年1月19日發(fā)行了4500萬美元股票，但前一天（1月18日）該公司已經(jīng)知道第三例死亡卻沒有告知投資者。Stemline昨天辯解說當(dāng)時該患者死亡原因尚在調(diào)查中，但死者家屬說該患者1月17日被診斷得了毛細血管滲透綜合癥（CLS），和另外兩個死亡患者死因相同。Stemline股票因此下跌40%。

【藥源解析】：SL-401是白喉毒素和IL3的融合蛋白，用于治療一種超級罕見的樹狀細胞腫瘤BPDCN。SL-401在這個尚無標準療法的罕見病產(chǎn)生84%的應(yīng)答率，療效非常不錯。Stemline準備這個季度招募50個病人開始用于注冊的二期臨床。但是三例死亡可能會被FDA叫停該藥物的開發(fā)，去年Juno的CAR-T也是療效很好但造成多人死亡先被FDA叫停最后自己主動了斷了JCAR015。因信息不透明而半個月?lián)p失40%的投資者也會要求調(diào)查這個事件。

SL-401和CAR-T、雙特異抗體、ADC的思路類似，都是通過靶向遞送把毒性極大的細胞毒選擇性地遞送到腫瘤細胞，從而擴大治療窗口。白喉毒素是一個劇毒蛋白，能高效抑制蛋白質(zhì)合成造成細胞死亡。據(jù)報道SL-401的IC50在飛摩爾（femto molar）級，這是難以想象的高活性。光速是速度的極限，但光在1飛秒只能走300納米，就是一個細胞的長度。所以用這樣劇毒物質(zhì)做藥就是與狼共舞，雖然理論上可以達到選擇性殺死腫瘤，但實際應(yīng)用中可能出現(xiàn)意外。去年Seatle Genetics的ADC藥物SGN-CD33A也因意外副作用被FDA叫停部分臨床開發(fā)。

SL-401的毒性可能來自IL3或白喉毒性。如果IL3是毒性來源那么其它利用IL3靶向遞送的藥物如強生的雙特異抗體JNJ63709178和Cellectis的CAR-T藥物UCART123也面臨不確定性。但是SL-401毒性更可能來自白喉毒素，因為CLS是SL-401的劑量限制毒性。而此之前已有一個白喉毒素和IL2的融合蛋白藥物Ontak上市，也可以造成CLS，被FDA黑框警告。

和昨天PCSK9那種長期巨額投入、多層次開發(fā)的挑戰(zhàn)不同，小生物技術(shù)公司面臨的是另一類挑戰(zhàn)。因為資金和人員的限制，小公司需要用最小投入、最短時間上市一個藥物。所以通常選擇沒有標準療法、臨床試驗投入較低的罕見病，最好不需要雙盲對照試驗。但這類病因為病人少所以招募病人困難，因為沒有標準療法所以需要全新的技術(shù)。小公司緩沖能力較差，應(yīng)對突發(fā)事件手段有限。而投資者如同黃世仁，你走錯一步就可能被腰斬。所以雖然小公司發(fā)現(xiàn)了很多新藥，但更多的小公司犧牲在發(fā)現(xiàn)新藥的路上。無論大藥小藥都是九死一生而來，且行且珍惜。

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