簡(jiǎn)單任務(wù)、復(fù)雜世界：Lirilumab二期臨床失敗

2017年2月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天法國(guó)生物技術(shù)公司Innate Pharma宣布其N(xiāo)K細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑Lirilumab在一個(gè)叫做EffiKIR 的AML二期臨床失敗。在這個(gè)150人參與的臨床試驗(yàn)中Lirilumab作為維持療法沒(méi)能比安慰劑顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，其它試驗(yàn)終點(diǎn)也未能達(dá)到。Innate Pharma股票下滑15%。

【藥源解析】：NK細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞類(lèi)似可以殺死病毒和腫瘤細(xì)胞，但不需與特異抗原結(jié)合就能被激活。NK細(xì)胞通過(guò)識(shí)別自體MHC而避免誤傷友軍，也表達(dá)包括PD-1在內(nèi)的檢查點(diǎn)受體。Lirilumab是針對(duì)一個(gè)叫做KIR的抑制性受體，概念上和PD-1/PD-L1抗體類(lèi)似，即通過(guò)阻斷抑制性信號(hào)而激活NK細(xì)胞。今天宣布是低劑量組數(shù)據(jù)（每三月每公斤體重0.1毫克），EffiKIR試驗(yàn)的高劑量組（每月每公斤體重1毫克）去年因?yàn)榀熜熬安患驯惶崆敖K止。高劑量組如果因?yàn)榘踩蕴崆敖K止還有道理，但因?yàn)榀熜崆敖K止令人懷疑Lirilumab的單方療效。Lirilumab此前已經(jīng)在一個(gè)多發(fā)性骨髓瘤試驗(yàn)失敗。

NK細(xì)胞療法在小型臨床試驗(yàn)中顯示能延長(zhǎng)AML患者干細(xì)胞移植后的無(wú)進(jìn)展生存期，Lirilumab在動(dòng)物模型中也顯示腫瘤療效。但在病人通過(guò)Lirilumab抑制KIR顯然沒(méi)能顯著激活NK細(xì)胞。一個(gè)可能是NK細(xì)胞數(shù)量少于T細(xì)胞，另一個(gè)可能是僅僅抑制KIR這一個(gè)檢查點(diǎn)不足以顯著激活NK細(xì)胞。人和動(dòng)物的NK細(xì)胞相差較多，所以臨床前模型預(yù)測(cè)性較差，這也是其它免疫療法開(kāi)發(fā)的一個(gè)主要瓶頸。

組合療法是下一個(gè)目標(biāo)。事實(shí)上Innate Pharma早在5年前就和施貴寶簽訂了近5億美元的組合療法開(kāi)發(fā)協(xié)議，現(xiàn)在有5、6個(gè)與PD-1抗體Opdivo的組合療法試驗(yàn)正在進(jìn)行中。施貴寶去年在PD-1節(jié)節(jié)敗退，先是Opdivo單方一線肺癌失敗，后來(lái)又放棄了與化療組合進(jìn)軍一線肺癌的申請(qǐng)。今天這個(gè)消息雖然不能說(shuō)Lirilumab/Opdivo組合不行，但對(duì)施貴寶來(lái)說(shuō)肯定也不是好消息。

去年拜登副總統(tǒng)推出腫瘤登月計(jì)劃時(shí)曾咨詢(xún)黃馨詳，黃把NK細(xì)胞療法與精準(zhǔn)醫(yī)療和腫瘤疫苗作為錦囊妙計(jì)獻(xiàn)給副總統(tǒng)。理論上講如果PD-1抗體能激活T細(xì)胞，那么Lirilumab也應(yīng)該能激活NK細(xì)胞，但真實(shí)世界要復(fù)雜很多。不僅NK檢查點(diǎn)抑制劑效果不如T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑， NK細(xì)胞療法也不如類(lèi)似的CAR-T療法。馬克吐溫曾說(shuō)過(guò)現(xiàn)實(shí)比虛構(gòu)故事更不靠譜，因?yàn)樘摌?gòu)的故事必須得復(fù)合邏輯，而現(xiàn)實(shí)的復(fù)雜有時(shí)超過(guò)我們的理解能力。新藥發(fā)現(xiàn)也是這樣。很多復(fù)合邏輯的聰明藥物設(shè)計(jì)只是海市蜃樓，而富馬酸二甲酯卻可以每年賣(mài)40億美元。

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