首個(gè)納米抗體藥物申請(qǐng)歐盟上市

2017年2月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

nanobodies 【新聞事件】：昨天比利時(shí)生物技術(shù)公司Ablynx宣布向EMA申請(qǐng)上市其納米抗體藥物caplacizumab。Caplacizumab是一個(gè)抗von Willebrand 因子（vWF）納米抗體，用于治療一種叫做獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP）的罕見(jiàn)病。這個(gè)申請(qǐng)是根據(jù)一個(gè)叫做TITAN的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在這個(gè)75人參與的臨床試驗(yàn)中caplacizumab縮短40%血小板正常化時(shí)間、減少71%的aTTP復(fù)發(fā)。這個(gè)藥物的三期臨床正在進(jìn)行中，如果上市這將是第一個(gè)治療aTTP的藥物，也將是第一個(gè)上市的納米抗體。

【藥源解析】：aTTP患者因?yàn)楫a(chǎn)生一種叫做ADAMTS13蛋白酶的自身抑制抗體而導(dǎo)致這種酶缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致vWF因子聚合，造成微循環(huán)系統(tǒng)損傷。Caplacizumab可以阻斷vWF因子的聚合所以緩解癥狀。aTTP是一種超級(jí)罕見(jiàn)血液疾病，所以病人招募比較困難，2014年TITAN試驗(yàn)不得不提前終止招募病人。但aTPP是一種嚴(yán)重的疾病，每次發(fā)作死亡幾率為20%。

納米抗體的叫法似乎不大科學(xué)，叫微型抗體可能更準(zhǔn)確。因?yàn)檫@類(lèi)抗體只有一百多氨基酸，長(zhǎng)度只有4-5納米。而一般納米材料要大于這個(gè)尺度，嚴(yán)格講普通抗體的大小可能更接近通常意義上的納米材料。但是你要是發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)新抗體，你自動(dòng)獲得命名權(quán)。納米抗體首先在駱駝和駱馬身上發(fā)現(xiàn)，因?yàn)橹挥衅胀贵w的十分之一，所以有一些特殊性質(zhì)。但現(xiàn)在尚無(wú)上市藥物，所以這些優(yōu)勢(shì)多數(shù)還是理論上的。

納米抗體最主要的優(yōu)勢(shì)是結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，生產(chǎn)相對(duì)容易，能夠通過(guò)細(xì)菌、酵母或真菌合成。這些類(lèi)似多肽藥物的抗體（化學(xué)合成的艾滋病藥物Enfuvirtide也有36個(gè)氨基酸）有的可以口服，所以對(duì)于慢性病來(lái)說(shuō)是個(gè)重要優(yōu)勢(shì)。納米抗體熱、酸穩(wěn)定性很好，所以容易保存，對(duì)于冷凍條件較差的地區(qū)和旅行者比較友好。因?yàn)榉肿恿啃∮诳贵w，所以納米抗體組織滲透更好、可以和抗體無(wú)法達(dá)到的抗原結(jié)合。另外因?yàn)榉肿虞^小所以更適合做雙特異抗體。但是也是因?yàn)榉肿恿刻。@類(lèi)抗體的半衰期要比普通抗體短，雖然據(jù)說(shuō)也有半衰期幾個(gè)星期的納米抗體但caplacizumab是每天注射。這顯然是個(gè)不利因素。

當(dāng)然這些與傳統(tǒng)抗體藥物的區(qū)別在今天的支付環(huán)境下已經(jīng)不是太重要。使用方便性曾經(jīng)是和療效、安全性比并列的重要性質(zhì)，但隨著藥價(jià)的上升現(xiàn)在已經(jīng)退居次要位置。就連減肥藥這樣生活方式疾病中注射藥物如果療效、安全性突出也可以擊敗口服藥物，致命疾病更是療效、安全性為王。所以納米抗體的優(yōu)勢(shì)應(yīng)該是調(diào)控小分子和抗體都無(wú)法調(diào)控的靶點(diǎn)、如胞內(nèi)非成藥靶點(diǎn)。2016年抗體藥物第一次超過(guò)小分子藥物成為新藥主流，希望納米抗體能進(jìn)一步擴(kuò)大成藥空間。

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