Sage、Axovant公布二期臨床數(shù)據(jù)，如何看熱身賽成績

2017年2月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天兩個開發(fā)中樞神經(jīng)藥物的生物技術(shù)公司先后公布了兩個陽性二期臨床結(jié)果。Sage Therapeutics的GABA受體激動劑SAGE-217在一個有13位重度抑郁患者參與的臨床試驗中比安慰劑降低20點漢密爾頓指數(shù)、62%的病人完全緩解，而歷史數(shù)據(jù)表明重磅抗抑郁藥物百憂解只降低10.1點、46%患者完全緩解，所以從表面看這個藥物前景不錯。Axovant的5HT2A反向激動劑nelotanserin則在一個11位Lewy body dementia (LBD) 患者參與的臨床試驗中顯著緩解非自主運動。Sage股票上揚12%、Axovant下滑6%。

【藥源解析】：去年Sage的另一個GABA受體激動劑、別孕烯醇酮注射劑（SAGE-547）在一個21人參與的產(chǎn)后抑郁二期臨床顯示療效，令其股票當(dāng)天上揚37%。SAGE-217是別孕烯醇酮的類似物，都是GABA受體A型的陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，即此化合物與GABA受體結(jié)合后會增強這個受體與GABA(伽馬丁酸)的結(jié)合能力，從而間接激活這個受體。和產(chǎn)后抑郁比，重度抑郁是更大的適應(yīng)癥，一般認(rèn)為是大藥廠才玩的起的項目。但因缺乏生物學(xué)理解和開發(fā)難度，現(xiàn)在已經(jīng)很少有大藥廠開發(fā)抗抑郁藥物。

Axovant前年依靠從葛蘭素500萬買來的阿爾茨海默病藥物、5HT6激動劑intepirdine創(chuàng)紀(jì)錄IPO，但隨著其它類似藥物在臨床試驗中失敗，投資者開始對intepirdine也有點生疑。Nelotanserin原來是Arena Pharmaceuticals作為安眠藥開發(fā)的，但因二期臨床失敗被Axovant收購。除了這兩個藥物Axovant創(chuàng)始人Ramaswamy還從武田免費拿到兩個在研藥物成立了Myovant。這些藥物都因失敗而被Ramaswamy回收，是否能重新做人大家正在密切關(guān)注。最近另一個有名的5HT2A反向激動劑是Acadia的AD躁狂藥物Nuplazid。

二期臨床試驗是新藥開發(fā)的一個關(guān)鍵控制點，因為如果通過二期臨床廠家將花費巨資、承擔(dān)巨大風(fēng)險開始三期臨床。從二期到三期雖然聽起來并不刺激，但是從投入看是個量子躍遷。有些疾病的二期臨床比較好做，如降脂藥、抗癌藥，因為有預(yù)測性比較好的代替物（LDL、應(yīng)答率/PFS），這也是大家都擠在這些領(lǐng)域的原因之一。但有些疾病——特別是中樞系統(tǒng)疾病——沒有預(yù)測很好的代替物，有些廠家就用三期臨床的終點做二期臨床。但二期臨床不是小型三期臨床，這些用于注冊的終點難以通過十幾個人的臨床試驗準(zhǔn)確測定。象今天這種結(jié)果幾乎沒有任何意義。雖然這兩個試驗都是陽性結(jié)果，但這兩個藥物并沒有比昨天更可能在三期臨床成功。

用體育打個比方。好比你可以花2000萬美元（二期臨床投入）尋找一支球隊去和愛國者隊爭奪橄欖球總冠軍，贏了你將獲得20億美元（一般產(chǎn)品的總銷售）、輸了賠2億美元（三期臨床的投入）。你可以花這筆錢請愛國者隊與你認(rèn)為最好的5支球隊打三分鐘熱身賽，從中選出最可能獲勝球隊去賭。但這三分鐘比賽偶然性很大，看球的朋友都知道今年超級碗比賽中愛國者隊在前三節(jié)落后25分最后反敗為勝。

所以更好的辦法是根據(jù)愛國者隊的戰(zhàn)術(shù)、隊員弱點、教練習(xí)慣，模擬少數(shù)最關(guān)鍵的比賽情況去選擇最可能獲勝的球隊。這類似在二期臨床以最大程度研究生物機理、藥物在靶標(biāo)組織濃度、可靠生物標(biāo)記等。當(dāng)然對很多疾病現(xiàn)在的技術(shù)無法做到這些，這也是藥廠紛紛離開抑郁、止痛、心血管領(lǐng)域的原因。沒人能模擬喬丹在最后兩秒鐘如何比賽，但至少大家應(yīng)該知道這種熱身賽的成績對預(yù)測關(guān)鍵比賽結(jié)果沒有太大意義。

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