默沙東BACE抑制劑三期臨床失敗，粉狀蛋白假說危機(jī)深重

2017年2月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天備受關(guān)注的阿爾茨海默病藥物、默沙東的BACE抑制劑verubecestat在一個(gè)叫做EPOCH的二/三期臨床因成功機(jī)會渺茫被外部專家組提前終止。這是一個(gè)針對中重度AD患者的三期臨床，此藥還有一個(gè)針對尚未出現(xiàn)癥狀A(yù)D高危患者的三期臨床正在進(jìn)行中。但今天這個(gè)結(jié)果對默沙東、AD患者、粉狀蛋白假說都是沉重一擊，默沙東股票下滑2.5%。

?【藥源解析】：AD是市場最大、最缺乏有效療法的嚴(yán)重疾病，因其給患者和看護(hù)者帶來的沉重壓力成為社會負(fù)擔(dān)最重的疾病之一。粉狀蛋白假說是AD最為核心的假說，但幾個(gè)清除粉狀蛋白的藥物都未能顯示任何療效。尤其是禮來的solanezumab可以說是竭盡全力，在失敗兩個(gè)三期臨床后又開始了第三個(gè)針對最可能觀測到療效的中重度、粉狀蛋白異常患者，并在試驗(yàn)中間改變臨床終點(diǎn)，但依然沒有擺脫失敗命運(yùn)。

前年百健的粉狀蛋白抗體aducanumab在一個(gè)一期臨床顯示一定療效，重新喚起人們對這個(gè)機(jī)理的希望。Aducanumab的三期臨床正在進(jìn)行，羅氏也重新啟動(dòng)了已經(jīng)失敗的ganetenerumab。除了默沙東，其它在研BACE抑制劑包括百健的E2609，諾華的CPN520，和禮來從阿斯列康收購的AZD3293。BACE抑制劑能抑制粉狀蛋白合成，臨床實(shí)驗(yàn)顯示BACE抑制劑能降低90%的CSF淀粉狀蛋白濃度，所以被寄予很高期望。

今天這個(gè)結(jié)果對粉狀蛋白假說是個(gè)嚴(yán)重挑戰(zhàn)，藥廠需要在潛在市場規(guī)模和成功可能之間做出理智決策。不同粉狀蛋白抗體清除不同的粉狀蛋白（可溶蛋白、蓄積蛋白、不同長度蛋白等），所以一個(gè)失敗其它藥物總有理由認(rèn)為自己與眾不同。這種賭博是無底洞，因?yàn)槔碛删拖窈＞d里的水，要擠總是有的。但和挖金子挖煤一樣，如果開采成本太高、風(fēng)險(xiǎn)太大，廠家還得忍痛割愛。

象AD這些復(fù)雜疾病只改變一個(gè)生理指標(biāo)就能治療疾病的可能性比較小。除了LDL假說其它幾個(gè)主要假說如HDL假說、粉狀蛋白假說都消耗了制藥工業(yè)大量資源但沒有產(chǎn)出任何藥物，甚至葡萄糖毒性假說也直到Jardiance和Victoza的出現(xiàn)才顯示CV收益，但其機(jī)理仍然存在爭議。這些復(fù)雜常見病藥物的開發(fā)依然是一個(gè)巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)，這也是機(jī)理相對清晰的專科病藥物成為主流的一個(gè)重要原因。

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