賽爾基因硬化癥藥物三期臨床擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法

2017年2月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識(shí),免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

multiple-sclerosis

【新聞事件】：今天賽爾基因宣布其S1P1調(diào)控劑ozanimod在一個(gè)叫做SUNBEAM的三期臨床試驗(yàn)中比百健的beta干擾素（商品名Avonex）顯著降低多發(fā)性硬化癥患者的復(fù)發(fā)頻率，達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。Ozanimod也比Avonex減少新病灶的出現(xiàn)，這也是一個(gè)關(guān)鍵的二級(jí)終點(diǎn)。現(xiàn)在ozanimod還有一個(gè)叫做RADIANCE的三期臨床正在進(jìn)行，結(jié)果將在第二季度公布。如果一切順利ozanimod有望今年上市。

?【藥源解析】：多發(fā)性硬化癥是最常見(jiàn)的中樞免疫疾病，白人發(fā)病率較高。最近10年這個(gè)市場(chǎng)增長(zhǎng)很快，上市了多個(gè)新藥，其中百健擁有Tysabri、富馬酸二甲酯、Zinbryta等產(chǎn)品，是主要選手。Ozanimod是由Receptos開(kāi)發(fā)，2015年被賽爾基因72億收購(gòu)。除了MS，ozanimod還在其它免疫疾病的臨床開(kāi)發(fā)中。賽爾基因預(yù)計(jì)這個(gè)產(chǎn)品最后可能有40-60億美元的峰值銷售。

S1P1調(diào)控劑發(fā)源于fingolimod（商品名Gilenya）。90年代日本科學(xué)家從冬蟲(chóng)夏草尋找免疫調(diào)控劑時(shí)合成了這個(gè)化合物，后來(lái)發(fā)現(xiàn)fingolimod在體內(nèi)被磷酸化后可以激活一個(gè)叫做S1P1的GPCR，導(dǎo)致后者被內(nèi)化降解。這個(gè)受體在很多免疫細(xì)胞表達(dá)，對(duì)T細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有調(diào)控功能。這是傳統(tǒng)的植物化學(xué)聯(lián)手藥理學(xué)的新藥發(fā)現(xiàn)模式，和現(xiàn)在從靶點(diǎn)開(kāi)始的新藥研發(fā)有所不同。隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步，很多通過(guò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)的藥物后來(lái)也找到了分子機(jī)理，如fingolimod這個(gè)例子。但有些藥物如撲熱息痛現(xiàn)在還是一本糊涂賬，就當(dāng)是人家做好事不留名了。

這個(gè)模式雖然能找到新藥但是因?yàn)榉肿訖C(jī)理不清所以優(yōu)化不一定徹底。Fingolimod后來(lái)由諾華上市，但這個(gè)藥物耐受性不是最好，主要是對(duì)心率有影響。這個(gè)缺陷也為后來(lái)更精準(zhǔn)的類似物留了空間，ozanimod應(yīng)運(yùn)而生。當(dāng)然不是所有的后續(xù)化合物都能擊敗首創(chuàng)。梯瓦的類似物laquinimod高劑量也有心血管副作用，現(xiàn)在已經(jīng)失敗兩個(gè)三期臨床。因?yàn)槭荢1P1首創(chuàng)藥物，F(xiàn)ingolimod現(xiàn)在也是30億美元的大藥。這個(gè)藥的專利馬上要到期，對(duì)ozanimod這樣后續(xù)產(chǎn)品是個(gè)壓力。

賽爾基因以免疫調(diào)控藥物為生，其主要產(chǎn)品是沙利度胺系列產(chǎn)品。這也是一類通過(guò)傳統(tǒng)藥理試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的藥物，因?yàn)榉磻?yīng)停事件聞名于世。后來(lái)發(fā)現(xiàn)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤療效很好，但機(jī)理現(xiàn)在也是迷迷糊糊。所以賽爾基因收購(gòu)receptos并不算奇怪，今天這個(gè)結(jié)果也令兩年前72億美元的投入有所回報(bào)。賽爾基因收購(gòu)很有特色，以早期、多樣化收購(gòu)為主，而不是象賽諾菲那樣現(xiàn)上轎現(xiàn)扎耳朵眼兒。在優(yōu)質(zhì)晚期產(chǎn)品極度缺乏的今天，賽爾基因的模式應(yīng)該說(shuō)是效率更高。