干貨！抗體偶聯(lián)藥物（ADC)深度研究報告 | 【凱泰資本原創(chuàng)分享】

2017年7月26日 | Filed under: 文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：周正

前言

凱泰資本生物技術(shù)團隊組建于2011年，專注于生物制藥與精準(zhǔn)醫(yī)療方面的早期投資，致力于發(fā)掘生物技術(shù)領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化機會。目前主要關(guān)注生物大分子藥物、化學(xué)小分子藥物、跨膜多肽藥物以及基因治療、細(xì)胞治療等領(lǐng)域具有創(chuàng)新力的研發(fā)型公司，致力于幫助創(chuàng)業(yè)團隊實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，用資本的力量推動醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，造福全球患者。凱泰資本作為研究型投資機構(gòu)，對抗體偶聯(lián)藥物的行業(yè)與技術(shù)方面進行了分析介紹，并對ADC成功要素進行了分析：1、獨家技術(shù)；2、優(yōu)秀的研發(fā)團隊；3、優(yōu)選研發(fā)方向。歡迎各位投資界同行與生物制藥從業(yè)人員交流指正。

一、行業(yè)背景

針對病癥
歷史沿革
基本原理介紹

二、核心技術(shù)

抗體部分（1）靶點選擇（2）抗體選擇（3）抗體修飾（4）抗體內(nèi)吞
連接物部分（1）?連接物（Linker）選擇（2）?連接方式及DAR（3）?新技術(shù)Abzena的ThioBridge
毒素部分
核心專利-連接物與毒素排序

三、效果對比：Kadcyla對比Herceptin

四、核心公司競爭情況

1. 領(lǐng)先公司

（1）Seattle Genetics

（2） ImmunoGen

（3） Immunomedics

2. 規(guī)模較大公司

（1）?Abzena

（2）?Agensys

（3）?Celldex

（4）?Progenics Pharmaceuticals

（5）?Genmab

（6）?Sorrento旗下Concortis

3. 大型藥企在ADC領(lǐng)域的布局

（1）?Abbvie及其旗下Stemcentrx

（2）?Roche旗下Genetech的情況

（3）?武田旗下Takeda?Oncology

（4）?輝瑞ADC產(chǎn)品Mylotarg

（5）?復(fù)星、藥明、浙江醫(yī)藥與Ambrx

（6）?三生制藥及三生國健

（7）?麗珠醫(yī)藥集團旗下麗珠單抗

（8）?江蘇恒瑞醫(yī)藥

（9）?四川恒康旗下上海美雅珂生物

（10）?其他藥企

五、?行業(yè)市場規(guī)模

六、?ADC成功要素分析

獨家技術(shù)
優(yōu)秀團隊
研發(fā)方向

一、?行業(yè)背景

抗體偶聯(lián)藥物Antibody-drug Conjugate (ADC)?是擁有強細(xì)胞毒性的化療藥物通過連接物與單抗偶聯(lián)形成的，兼具小分子藥物強大的殺傷力和純單抗高度的靶向性，因而成為腫瘤靶向治療的研究和發(fā)展熱點。但是，ADC本身并非在各方面強于純單抗。其療效的顯著提升是通過犧牲藥品的均一性與穩(wěn)定性實現(xiàn)的。現(xiàn)在比較成熟的兩種偶聯(lián)技術(shù)分別側(cè)重均一性與穩(wěn)定性，有一些新式偶聯(lián)技術(shù)能夠在兩方面同時改善。

1、?針對病癥

ADC藥物被用于癌癥治療，其針對病癥由其中抗體所針對的靶點決定，能夠?qū)⒃摪悬c高表達的腫瘤細(xì)胞進行針對性DNA破壞或抑制微管。由于其針對性很高，其可以使用化療中不能使用或劑量不能提高的高毒性藥物。 ADC藥物相對于化療藥的治療安全窗口therapeutic window會更大，相對更加安全。下表為可供使用的各種靶點及其針對的癌癥種類。其中，目前已經(jīng)上市的兩款藥物中，Kadcyla使用HER2靶點，針對HER2陽性的肺癌; Adcetris使用CD30靶點，針對CD30陽性的霍奇金淋巴瘤Hodgkin Lymphoma (HL)與間變性大細(xì)胞淋巴瘤anaplastic large cell lymphoma??(ALCL)?。

表：目前上市及臨床ADC藥物使用的靶點統(tǒng)計

2、?歷史沿革

ADC的概念最早始于德國醫(yī)學(xué)家、諾貝爾獎得主Paul Erlich在1913年的Magic Bullet設(shè)想（指選擇對付致病機體的化合物，始于對梅毒治療方法的設(shè)想）。最早獲FDA審批的ADC藥物為輝瑞的Mylotarg，于2000年上市用于治療急性髓細(xì)胞樣白血病acute myeloid leukemia?（AML），于2010年6月由于臨床試驗顯示該藥反而增加了死亡率（5.7%相對對比組的1.4%）而撤市。2017年7月，美國食品和藥物管理局（FDA）腫瘤藥物顧問委員會（ODAC）以6票贊成1票反對的結(jié)果認(rèn)為來自III期臨床研究ALFA-0701的數(shù)據(jù)證明了Mylotarg聯(lián)合化療用于治療新診CD33陽性急性髓性白血病（AML）具有有利的風(fēng)險收益比。FDA顧問委員會的作用是向FDA提供關(guān)于藥品審查方面的建議。FDA預(yù)計將在2017年9月作出是否批準(zhǔn)Mylotarg的決定。由此可見，Mylotarg有很大可能重新被用于治療AML。目前在市的ADC藥物為2011年上市的武田和Seattle Genetics的Adcetris（CD30抗原）和2013年上市的羅氏旗下Genentech的kadcyla（HER2抗原）。

表：ADC發(fā)展歷程

3、?基本原理介紹

ADC的靶向性來自其中抗體部分（antibody），毒性大部分來自小分子化藥毒物部分（payload），抗體部分也可以帶有毒性（ADCC與CDC）。抗體部分與化藥部分通過連接物（linker）互相連接。抗體部分與腫瘤細(xì)胞表面的靶向抗原結(jié)合（binding）后，腫瘤細(xì)胞會將ADC內(nèi)吞（endocytosis）。之后ADC藥物會在溶酶體中分解（lysosomal degradation），釋放出活性的化藥毒物，破壞DNA或阻止腫瘤細(xì)胞分裂，起到殺死細(xì)胞的作用。理想化的連接物應(yīng)該保持穩(wěn)定所以不會導(dǎo)致靶外毒性（off-target toxicity），并且在細(xì)胞內(nèi)高效釋放毒物。

表：ADC藥物的作用機制

ADC相對其他治療方式主要有以下五種特點：（1）?治療效力強（2）?腫瘤細(xì)胞特異度高，誤殺率小（3）?免疫原性（immunogenicity）弱，不容易產(chǎn)生抗藥性（4）?血清中循環(huán)時間長（短于單抗）（5）?對非靶點細(xì)胞毒性弱

二、核心技術(shù)

下圖為已經(jīng)或曾經(jīng)上市的全部3款A(yù)DC藥物Mylotarg、Kadcyla與Adcetris的分子式。其中，黑色部分為抗體，藍(lán)色部分為連接物，紅色部分為毒素。

1、?抗體部分

（1）?靶點選擇

ADC選擇的靶點都是與腫瘤相關(guān)的，并且與血液腫瘤相關(guān)的會比較多。其選擇靶點的標(biāo)準(zhǔn)與其他單抗藥類似，要求生物學(xué)機制清晰且存在未滿足醫(yī)療需求。目前各靶點到達臨床階段的ADC藥物請見第一章第1節(jié)。將各種靶點對應(yīng)的臨床2期以后的藥物數(shù)量進行統(tǒng)計，可以得到下圖。

由此可知，CD22、CD30、CD33、HER2、Mesothelin、PSMA與TROP2這7個靶點目前進度較快或較為熱門。由此可見其研究風(fēng)險相對較小，但在目前政策逐漸放開的情況下fast-follow也存在競爭的風(fēng)險。它們對應(yīng)的病癥如下表。

（2）?抗體選擇

ADC藥物對抗體部分有以下3點要求：1、?針對腫瘤細(xì)胞高表達（或變異）的受體2、?在偶聯(lián)后保留其本身性質(zhì)3、?最少的非對應(yīng)靶點連接抗體分為人源抗體（Human IgG isotopes）、人源化抗體（Humanized IgG isotopes）和契合型抗體（Chimeric IgG isotopes）3類。人源抗體需要轉(zhuǎn)基因小鼠或者噬菌體（phage），研發(fā)成本較高。契合型抗體親和率較低，會影響免疫原性且造成副作用。相對來說人源化抗體更有優(yōu)勢。下圖為各種各種抗體的特點。

3類抗體在所有ADC臨床及上市藥物中以及在2期以后藥物中所占比例如下圖所示。由此可見，人源化抗體更受歡迎，這是由于其性價比高造成的。

在ADC中，抗體在連接后能夠保持其作為單抗時的特性，包括抗體依賴細(xì)胞毒性（ADCC）、補體依賴毒性（complement-dependent cytotoxicity）等，會導(dǎo)致ADC藥物毒性的增強、腫瘤定位（tumor localization）精確度的減少及ADC的腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞效應(yīng)。過去研發(fā)的單抗藥能夠用于ADC的研發(fā)，其好處是能夠降低研發(fā)風(fēng)險、ADCC效應(yīng)增強療效（微弱）及適應(yīng)癥人群可能更多（偶聯(lián)后療效顯著更好，能夠作為單抗使用復(fù)發(fā)治療），壞處是面臨專利問題。目前上市的兩款A(yù)DC藥物中，2013年的Kadcyla的使用抗體部分就是在1998年上市的Transtuzumab?（Herceptin），并且Kadcyla目前作為Herceptin的復(fù)發(fā)療法使用。Herceptin與Kadcyla均為Genentech研發(fā)的所以能夠被使用，但目前Herceptin已經(jīng)專利過期。1998年的Transtuzumab同時被目前臨床1期藥物SYD985與上市藥物Kadcyla兩種ADC藥物使用，其他并無已知在研ADC使用現(xiàn)存抗體藥物。這是由于在不知道生產(chǎn)工藝的情況下制造已知序列的抗體成本依舊較高，并且有市場占有的考慮。但是有一些ADC公司在接受單抗授權(quán)后研發(fā)（比如ADC?Therapeutics）。而且，由于ADC必須被內(nèi)吞才能夠發(fā)揮作用，只有針對能夠形成內(nèi)吞效應(yīng)的receptor的抗體才能夠被使用。之后的本章第（4）節(jié)會對內(nèi)吞情況做一些描述。

（3）?抗體修飾

對于如Seattle?Genetics之類領(lǐng)先的ADC公司來說，抗體還會被修飾以增強效果。ADC中抗體的修飾技術(shù)分為兩類，其一是修飾可連接的位點，將一般抗體修改成THIOMAB來使ADC產(chǎn)品連接的毒素數(shù)目更加均勻，顯著減少產(chǎn)品中混雜的次品比例。這種方法能夠解決ADC生產(chǎn)中的核心問題。該技術(shù)詳見本章第2部分末尾Cysteine?chemistry。

第二種主要為糖基化修飾，分以下幾類。其中，去巖藻糖基化是十分有效的新技術(shù)，被Seattle?Genetics與許多純單抗研發(fā)商使用。

1、低密度靜置培養(yǎng)，提高半乳糖基化，增強CDC；

2、去巖藻糖基化，增強與Fc-gamma-RIIIa的親和力，增強ADCC；

3、降低末端唾液酸化，增強ADCC；

4、提高末端乙酰葡糖胺基化，增強ADCC；

5、用甘露糖苷酶抑制劑處理CHO細(xì)胞，能提高甘露糖基化，去巖藻糖基化，顯著提高ADCC，略微降低CDC；

（4）?抗體內(nèi)吞

并不是每種靶點都可以內(nèi)吞，而且每種抗體-抗原配對的內(nèi)吞效率都不一樣。部分靶點能夠直接導(dǎo)致對抗體的內(nèi)吞，其他靶點有的可以通過對抗體的選擇造成抗體與靶點之間的互相作用導(dǎo)致內(nèi)吞。

能夠直接造成內(nèi)吞效應(yīng)的受體有以下幾種：

1、?吸收物質(zhì)用，如LDL?receptor吸收LDL、?Transferrin吸收鐵。

2、?從細(xì)胞表面至核傳到信號，這其中傳導(dǎo)信號時需要合成特殊的信號復(fù)體complexe的激素較多。許多生長因子是這一類，如EGF刺激EDFR時。下圖為EGFR被激活后內(nèi)吞并運輸至細(xì)胞核。

抗體內(nèi)吞時還存在內(nèi)吞效率，是一種針對細(xì)胞外濃度的百分比，決定多少劑量最終能夠產(chǎn)生效果。不僅是內(nèi)吞效率，之后的各個步驟都有效率的問題，這些效率共同決定了藥物的療效（參考本章3節(jié)毒素部分第一張圖）。內(nèi)吞主要由靶點決定，但抗體也有一些影響。如CD20，一般不太內(nèi)吞，但抗體選擇好了也會較好內(nèi)吞。內(nèi)吞效率評價時需要用ADC藥物的IC50體現(xiàn)。大部分靶點有內(nèi)吞現(xiàn)象，但速率不同，而且內(nèi)吞一下就回上來（early sorting）、late endosome還是進入lysosome有區(qū)別。內(nèi)吞由靶點與抗體結(jié)合的comfort change決定。一般使用ADCC效應(yīng)的裸抗藥要求內(nèi)吞越少越好，但ADC要求內(nèi)吞越多越深越好，兩者選擇抗體及靶點的標(biāo)準(zhǔn)不同。篩選有足夠內(nèi)吞性質(zhì)的抗體的方法為使用endosomal trafficking的marker篩進lysosome的，或者使用用high content imagining。后者的問題是通量較低且沒有true cell killing的數(shù)據(jù)。

2、?連接物部分

連接物大致能夠分成Linker與Attachment?site兩部分。Linker的特點為：

-?降解cleavable或者非降解non-cleavable

-?除在特定條件下釋放藥物外，平時性質(zhì)穩(wěn)定

Attachment?site（Linker與antibody的連接點）的特點為：

-?一般通過半胱氨酸殘基cysteine?residue（使用disulfide?interchain?bridge）或者賴氨酸殘基lysine?residue（使用epsilon-amino?group）連接至抗體上

-?擁有不同的DAR與抗體連接位置（一般希望每個抗體連2-4個毒素）

（1）?連接物（Linker）選擇

連接物會極大影響ADC藥物的藥理動力性（釋放模式）、治療指數(shù)（TI，療效毒性比）與療效。理想化的連接物應(yīng)該保持穩(wěn)定所以不會導(dǎo)致靶外毒性（off-target toxicity），而且能在細(xì)胞內(nèi)快速解體高效釋放毒物。

連接物分為可降解cleavable與不可降解non-cleavable兩種。可降解連接物有二硫化物disulfides（含二硫鍵，在還原性胞內(nèi)環(huán)境中被谷胱甘肽glutathione選擇性降解，并且其空間位阻steric hindrance作用可限制ADCs在進入細(xì)胞之前的不成熟裂解）、腙hydrazone（含R1R2C=NNH，在溶酶體中的低PH值環(huán)境中降解）與多肽peptide（在溶酶體蛋白酶中降解）三種形式，不可降解連接物為硫醚thioethers（含R-S-R）。不可降解連接物的ADC中的抗體會在細(xì)胞中降解至氨基酸，生成的氨基酸-連接物-毒素會產(chǎn)生作用。可降解連接物ADC中的連接物會被降解，放出毒素，這會產(chǎn)生旁觀者殺傷（bystander?killing又稱旁效應(yīng)），攻擊附近的癌癥細(xì)胞。因此，使用可降解連接物對ADC在體內(nèi)循環(huán)時的穩(wěn)定性要求更高，但殺傷效果更好。?旁效應(yīng)還與毒素有關(guān)，中性毒素（如MMAE，介紹在本章第4部分）比帶電荷毒素（如MMAF）強。

（2）?連接方式及DAR

另一重點為抗體上連接的毒素的個數(shù)（Drug-antibody Ratio， DAR），決定了藥品的均一性。個數(shù)過高會導(dǎo)致藥理動力性不穩(wěn)定、藥物代謝速度增加、半衰期減少和全身毒性的增加。DAR由連接方式?jīng)Q定。目前上市藥物使用的連接方式會產(chǎn)生許多含太大DAR的非均勻ADC藥物，所以穩(wěn)定地生產(chǎn)均勻藥物較為重要。化學(xué)生產(chǎn)控制（CMC）對于ADC非常重要，需要特殊的設(shè)備來保證質(zhì)量、穩(wěn)定性與每批產(chǎn)品的連貫性。

DAR受許多因素影響，但目前一般生產(chǎn)中會控制產(chǎn)量在3或4最大。這樣會使產(chǎn)品中混雜的未連接的純單抗雜質(zhì)比例最小、保證了產(chǎn)品的循環(huán)時間接近純單抗的循環(huán)時間、保持了ADC中單抗部分對靶點蛋白的吸附能力以及保證了ADC中連接的毒素足夠有效。生產(chǎn)后的純化工藝一般會將DAR<2或>4的藥品除去。Seattle?Genetics在國內(nèi)的專利中有關(guān)于純化時挑選DAR的技術(shù)。

下圖為不同連接方式產(chǎn)生的產(chǎn)品中的純度。圖a連接在了lysine上，抗體上80個lysine中有大約30個可供連接，因此成品不太均勻。圖b連接在了cysteine上，只有4個interchain?disulfide?bridge，可連8個毒素，更加均勻（雙硫鍵要么不斷，斷了就要兩邊各連一個毒素）。圖c是將抗體上的的cysteine數(shù)量修改后的結(jié)果，這種抗體稱為THIOMAB。其他還有cross-link技術(shù)，能夠?qū)AR=2~4的比例升為94%（見本章第（3）節(jié)）。

谷胱氨酸cystein連接是目前最常用的連接方法，將連接物-毒素連在抗體斷去的二硫鍵上，能夠較好地控制每個抗體上連接的數(shù)量。二硫鍵的斷去會降低抗體的穩(wěn)定性，同時cysteine連接使用的malemaid連接方法不穩(wěn)定，造成其穩(wěn)定性小于lysine。下圖為Seattle?Genetics中某專利的配圖。之后的純化將篩選出DAR=2~4的抗體。

（3）?新技術(shù)Abzena的ThioBridge

除傳統(tǒng)的lysine、cysteine外還有新的Thiomab與Thiobridge技術(shù)。前三者的優(yōu)劣對比如下。

ThioBridge（Cros-Link）的原理如下。除Abzena旗下Polytherics的ThioBridge外，Sorrento旗下Concortis也有類似技術(shù)（見第四章2節(jié)）。

其擁有更強的均一性。其與cysteine連接的藥物對比如下。

同時其穩(wěn)定性也更強，血清中7日后成分改變?nèi)缦隆?img class="img_loading" src="data:image/gif;base64,iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAAEAAAABCAYAAAAfFcSJAAAADUlEQVQImWNgYGBgAAAABQABh6FO1AAAAABJRU5ErkJggg==" data-ratio="0.5078125" data-w="640" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/3NTw2FO7icwxODvY0UNjnUH9AFd8ekibr7NEqZEjFUOegw53hUSibNlgHHEsCIXbRAL3zEPW97jnURsRxW9S5PPhA/0?wx_fmt=png" />

3、?毒素部分

下圖為ADC藥物作用時的效率演示。由于ADC藥物產(chǎn)生作用的步驟較多，如果每步效率為50%，則最終僅有1.56%的dose起作用。因此，ADC藥物對每個分子連接的毒素效力有很高的要求。目前ADC使用的毒素效力為早期的100至1000倍。

一般要求毒素毒性足夠強，達到單獨使用使IC50<1nmol。但目前Seattle?Genetics/ImmunoMedics研發(fā)的新ADC藥物IMMU-132（靶點Trop-2）使用了SN-38毒素（伊立替康的活性物），毒性較低，好處是能夠滿連抗體（DAR=7~8），Therapeutic?Index會加強。壞處是毒素連接過多會導(dǎo)致穩(wěn)定性進一步減弱。ADC對連接的毒素的其他要求包括：1、?足夠的水溶性及血清中的穩(wěn)定性，因為ADC可能在體內(nèi)循環(huán)數(shù)日；2、?必須有能夠用來與Linker偶聯(lián)的官能團；3、?必須對溶酶體的酶降解反應(yīng)不敏感；4、?減少聚合效應(yīng)（親脂物質(zhì)易于發(fā)生）并改變ADC與pGp?（permeability?glycoprotein，藥物外排泵，易與親脂結(jié)合）的互相作用，后者是腫瘤細(xì)胞的多向性抗藥（MDR）的主要成因。此外，對于cleavable?linker?ADC，旁效應(yīng)要毒素殺死靶細(xì)胞后再出入細(xì)胞膜殺死周邊細(xì)胞，需要毒素有一定脂水分配系數(shù)（LogP）及正/中性電荷。ADC藥物使用的毒素的共同點為極高的毒性和很小的選擇性，這使它們難以單獨作為小分子藥物使用。這些毒素過去往往作為化藥進行研究過，但是由于TI太小及后期浮現(xiàn)的毒性（late?emerging?toxicity）而放棄。其大致分為兩類，一類靶向微管蛋白，抑制微管力學(xué)，包括maytansinoids和dolastatin。另一類靶向DNA凹槽（minor?groove），之后破壞DNA雙螺旋，包括duocarmycins和calicheamicins。下表為目前正在FDA臨床1、2期以上的各種ADC藥物中使用的毒素。由此可見，DM1、DM5與MMAE這三種種毒素更受歡迎，研究風(fēng)險更。

figure17-7-27-17

4、核心專利-連接物與毒素排序

ADC藥物的抗體種類（大分子部分）是無限的，連接物、連接方式及毒素的種類（小分子部分）是有限的。作為核心要素，連接物-毒素化合物已經(jīng)被藥企申請了專利。目前FDA臨床的各種Linker-drug組合均可歸入以下幾種：A）?vc-MMAEB）?mc-MMAF

C）?mc-va-PBD

D）?mcc-triazole?spacer-PEG7-x-lysine-PABC-SN-38

E）?mcc-hydrazone linked-doxorubicin

F）?Novel Cysteine Cross-Linkers

G）?MCC-DM1與SPDB-DM4

H）?AcBut-N-Ac-γ-calicheamicin

由于篇幅有限，無法在本文中對每種連接物-毒素組合進行詳細(xì)的描述分析。有興趣的讀者可以閱讀這篇論文，其中對每種的結(jié)構(gòu)、特點、開發(fā)者及使用的藥物有詳盡的分析-?Nareshkumar Jain & Sean W. Smith & Sanjeevani Ghone & Bruce Tomczuk:?Current ADC Linker Chemistry

下表為不同不同linker-drug組合方式被臨床ADC選擇的數(shù)量。由此可見，peptide方式是主流。Peptide能夠被蛋白酶分解，進入細(xì)胞后起作用較快，殺死細(xì)胞后還能夠?qū)χ車?xì)胞進行殺傷。Peptide連接auristatin與cysteine被較為廣泛地使用。 figure17-7-27-18 ‘三、效果對比

靶向藥物在目前的抗癌療法中最為先進且相當(dāng)成熟，其他傳統(tǒng)療法（包括化療、放療）及理療均無法挑戰(zhàn)靶向療法的地位。目前靶向療法中較為成熟且有效的除ADC外主要有以下幾種：

1）?純單抗

2）?融合蛋白

3）?雙功能抗體

4）?免疫檢查抑制劑

5）?小分子靶向藥物，如替尼類藥物等

6）?Nanobody

7）?抗體偶聯(lián)蛋白毒素

8）?抗體偶聯(lián)放射性核素

為了對比ADC藥物的效果，?Kadcyla被與其使用的抗體Herceptin進行了效力與安全性的對比。

Kadcyla對比Herceptin

Herceptin是針對乳腺癌銷量最大的藥物，屬于羅氏，其靶點與Kadcyla一樣均為HER2，且Kadcyla使用的抗體就是Herceptin的trastuzumab。因此，兩者可以方便地進行對比。Herceptin審批通過于1998年，2015年銷量為67.99億美元，全球藥品銷量第6，價格在2萬以上，被大量國內(nèi)地區(qū)納入醫(yī)保。Kadcyla推出于2013年，銷量持續(xù)增長，2016年為8.34億美元。Kadcyla需要在使用赫賽丁（或仿制藥）trastuzumab與紫杉醇taxane后使用。Kadcyla的銷售在推出后一直呈現(xiàn)高速增長狀態(tài)，如下圖：

兩者的療效、安全性及PK性質(zhì)對比如下表所示。需要注意的是兩者的臨床條件不一樣，Kadcyla的臨床病人均為已經(jīng)接受過Herceptin與taxane治療而復(fù)發(fā)的，而Herceptin是作為一線療法進行臨床試驗的；Kadcyla是單獨使用的，而Herceptin是與化療藥氟化嘧啶及鉑化物共同使用的。由下表可見，偶聯(lián)極大加強了原本單抗的療效，使病人的生存期幾乎翻倍。

四、?核心公司競爭情況

1、?領(lǐng)先公司

ADC領(lǐng)域成功公司主要為Seattle?Genetics、ImmunoGen、Immunomedics與Roche旗下Genentech四家。四家公司有大量互相技術(shù)授權(quán)與合作開發(fā)。作為行業(yè)領(lǐng)先公司，其核心團隊的構(gòu)成有一定特點。由于篇幅有限，本篇中不會展開，感興趣的讀者可以去相應(yīng)公司的官網(wǎng)查看。在最后一章中會對團隊情況做個總結(jié)。

（1）?Seattle Genetics

Seattle Genetics是一家納斯達克上市企業(yè)。作為ADC第一個開發(fā)出上市藥物Adcetris的公司，Seattle?Genetics一直只專注于ADC藥物領(lǐng)域，在ADC技術(shù)上一直處于領(lǐng)先地位。目前Seattle?Genetics擁有臨床期ADC藥物10個，并與Celldex、GeneTech、Abbvie、Progenics、Astellas、Bayer、GSK與Genmab合作，或授權(quán)或合作開發(fā)了14款A(yù)DC藥物。

除開發(fā)藥物外，Seattle?Genetics還進行ADC新毒素、連接物、抗體、抗體改造技術(shù)研發(fā)及新靶點的嘗試。在毒素上，Seattle?Genetics在嘗試多種新auristatin及其他類別的藥物；在連接物上，Seattle?Genetics的方向為開發(fā)在血中更穩(wěn)定在細(xì)胞中釋放毒素更有效的系統(tǒng)；在抗體開發(fā)及新靶點嘗試上，Seattle?Genetics自己開發(fā)針對新靶點的藥物并從學(xué)術(shù)團體及生物醫(yī)藥公司引進技術(shù)目前正與Agensys及OxfordBiotherapeutics合作；在抗體修飾技術(shù)研究方面，Seattle?Genetics進行抗體人源化、抗體去巖藻糖基化（增強ADCC）及改變抗體連接linker的位點的類型及數(shù)目（THIOMAB），能夠改善偶聯(lián)ADC時的效率及繁瑣程度。

Seattle?Genetics成立于1998年，總部位于西雅圖，2001年Nasdaq上市，有800名成員。其唯一產(chǎn)品Adcetris在65個國家銷售，其中美國加拿大的商業(yè)化權(quán)利歸Seattle?Genetics，其他國家歸武田。除日本的發(fā)展花費由武田支付外，其他國家的花費由兩公司平攤。

（2）?ImmunoGen

ImmunuoGen是納斯達克上市企業(yè)。ImmunoGen的技術(shù)被用于Roche/Genetech的Kadcyla的研發(fā)上。其技術(shù)授權(quán)給了安進、Genetech/Roche、禮來、諾華、薩諾菲和武田。由ImmunoGen或授權(quán)技術(shù)的主要ADC臨床藥物有以下一些（部分臨床1期藥物不算）。 figure17-7-27-23

（3）?Immunomedics

ImmunoMedics是納斯達克上市企業(yè)，負(fù)責(zé)抗體類藥品，擁有商品一種在歐洲上市的放射性抗體用于癌癥檢測。其向Seattle?Genetics授權(quán)了IMMU-132，SeattleGenetics將在3年內(nèi)逐漸擁有ImmunoMedics9.99%的股權(quán)。其產(chǎn)品管線如下。

2、?規(guī)模較大公司

（1）?Abzena

其前身為2001帝國理工與UCL共同成立的ADC研發(fā)公司Polytherics，后來不斷與其他公司合并后于2014年以Abzena的名字在倫敦上市。其擁有獨門的ThioBridge技術(shù)，能夠同時增加ADC藥物的均一性與穩(wěn)定性。其目前還有CMO與CRO業(yè)務(wù)。Abzena在抗體人源化與去免疫性領(lǐng)域也有獨到技術(shù)。目前有12個產(chǎn)品用了Abzena的人源化技術(shù)，Anzena能夠從中獲得授權(quán)費、里程碑費用及忠誠度。其管線如下：

（2）?Agensys

專注純單抗與ADC，擁有4個臨床ADC。投資機會小，其母公司Astellas?Pharma是日本公司，還是三菱財團MUFJ的成員。其ADC產(chǎn)品管線如下：

（3）?Celldex

抗體藥開發(fā)公司，納斯達克上市企業(yè)。其ADC臨床2期產(chǎn)品Glembatumumab?vedotin為GDNMB靶點，全人源抗體，Val-Cit連接，MMAE毒素。其管線及藥效如下：

公司還有一款臨床1期ADC產(chǎn)品CDX-014，靶點為T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白-1（TIM-1），其在腎癌及卵巢癌中過表達。其使用Seattle?Genetics的MMAE技術(shù)。

figure17-7-27-28

（4）?Progenics Pharmaceuticals

納斯達克上市公司，研發(fā)癌癥新藥及靶點技術(shù)，重點關(guān)注PSMA靶點相關(guān)的治療與診斷領(lǐng)域。其1個ADC藥物PSMA?ADC?2301完成了臨床2期。其靶點是PSMA，針對癥是前列腺癌。（5）?Genmab成立于1999年的納斯達克上市公司，負(fù)責(zé)抗體藥研發(fā)，擁有兩個純單抗藥物。其在ADC領(lǐng)域的產(chǎn)品管線如下。

（6）?Sorrento旗下Concortis

Sorrento?Therapeutics是納斯達克上市公司，其于2013年以11.3m美元完成了對ADC研發(fā)公司Concortis?Biosystems的并購。兩者合并后擁有偶聯(lián)技術(shù)C-Lock（一種Crosslink技術(shù)）與K-Lock（不需抗體修飾就能夠選擇連接點的偶聯(lián)方法）以及全人源化抗體庫G-MAB。

Concortis的ADC產(chǎn)品線如下。其HER2的ADC產(chǎn)品ZV203在2017年Q1進入臨床。

3、?大型藥企在ADC領(lǐng)域的布局

（1）?Abbvie及其旗下Stemcentrx

Stemcentrx成立于2008年，擁有研發(fā)與生產(chǎn)能力。其產(chǎn)品針對導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移的Cancer?Stem?Cells，具體方法是針對Stem?Cell上其自行發(fā)現(xiàn)的靶點DLL3、PTK7與EFNA4。2016年4月28日Abbvie宣布并購Stemcentrx，總花費10.2bn美元（包括未來里程碑時給原股東花費）。Stemcentrx的臨床產(chǎn)品管線如下，均為ADC。

Abbvie的產(chǎn)品管線中除了Stemcentrx的產(chǎn)品，還擁有以下臨床ADC。其產(chǎn)品按順序針對靶點LRRC15、EGFR、cMET、CS1與EGFR。

（2）?Roche旗下Genetech的情況

Genetech是重組DNA領(lǐng)域的先驅(qū)與領(lǐng)導(dǎo)者，由創(chuàng)投人Robert?A. Swanson與生物化學(xué)家Herbert Boyer成立，2009年由羅氏以468億美元收購。擁有美羅華、赫賽丁、索雷爾、阿瓦斯丁等暢銷藥物。擁有臨床期ADC藥物9個。其ADC產(chǎn)品管線如下：

基因泰克的發(fā)展歷史如下：

（3）?武田旗下Takeda?Oncology

原名Millennium?Pharmaceuticals，位于馬薩諸塞州，成立于1993年，后漸漸被武田收購并更名。在ADC領(lǐng)域，其除擁有Adcetris的美加外商業(yè)化權(quán)利外，其ADC藥物管線如下：

（4）?輝瑞ADC產(chǎn)品MylotargMylotarg

最初于2000年通過FDA的加速審評程序獲批，作為一種單藥療法用于已經(jīng)歷首次復(fù)發(fā)并且年齡在60歲及以上的CD33陽性AML患者。在2010年，由于該藥在一項驗證性III期臨床研究（SWOG S0106）種未表現(xiàn)出臨床獲益，同時該藥治療組因治療相關(guān)毒性導(dǎo)致的死亡率顯著升高，輝瑞自愿將Mylotarg撤出市場。目前，Mylotarg已在日本上市，用于被認(rèn)為不適合其他細(xì)胞毒化療的復(fù)發(fā)性或難治性CD33陽性AML患者。在將Mylotarg撤市之后，輝瑞聯(lián)合法國急性白血病協(xié)會（Acute Leukemia French Association，ALFA）開展了一項代號為ALFA-0701的III期、開放標(biāo)簽研究，招募了278例50~70歲新確診AML患者，給予化療藥物（柔紅霉素+阿糖胞苷）±更低劑量Mylotarg（3mg/m2）的聯(lián)合治療方案，期望在降低毒性的同時通過提高Mylotarg給藥頻次實現(xiàn)較大的累積劑量。結(jié)果顯示，在第3年時，聯(lián)合用藥組的無事件生存期（EFS）得到顯著改善；聯(lián)合用藥組在第2年時有總生存期獲益，但第3年時的總生存期的改善不明顯。在安全性方面，聯(lián)合用藥組雖然會發(fā)生頑固性血小板減少癥，但并未引起死亡率明顯增加。詳細(xì)結(jié)果曾發(fā)布于ASH2011年會。近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）腫瘤藥物顧問委員會（ODAC）以6票贊成1票反對的結(jié)果認(rèn)為來自III期臨床研究ALFA-0701的數(shù)據(jù)證明了靶向抗癌藥Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）聯(lián)合化療用于治療新診CD33陽性急性髓性白血病（AML）具有有利的風(fēng)險收益比。盡管ODAC已討論了Mylotarg用于新診CD33陽性AML，但輝瑞目前正在尋求美國FDA批準(zhǔn)Mylotarg用于2個適應(yīng)癥：（1）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療，用于既往未接受治療（初治）CD33陽性AML患者；（2）作為一種單藥療法用于已經(jīng)歷首次復(fù)發(fā)且年齡在60歲及以上同時被認(rèn)為不適合其他細(xì)胞毒化療方案的CD33陽性AML患者。

（5）?復(fù)星、藥明、浙江醫(yī)藥與Ambrx

2015年5月，由上海復(fù)星醫(yī)藥集團、厚樸投資、光大控股醫(yī)療健康基金以及藥明康德組成的聯(lián)盟宣布與美國Ambrx公司簽訂協(xié)議，根據(jù)協(xié)議上述機構(gòu)將對Ambrx公司展開聯(lián)合收購。在得到相關(guān)監(jiān)管部門的批準(zhǔn)且成交條件許可后，該交易預(yù)計將在2015年第二季度完成。

2016年8月，Ambrx宣布完成 4500 萬美元 E 輪融資，本輪融資由 Apricot Capital?和 Northeast Securities Prosperity Healthcare Fund 共同領(lǐng)投，中國國藥集團資本管理有限公司、人福醫(yī)藥集團股份公司及現(xiàn)有投資者上海復(fù)星醫(yī)藥、厚樸基金（HOPU Investments）和光大控股參投。

Ambrx擁有1個與浙江醫(yī)藥一起開發(fā)的臨床ADC藥物ARX778。Ambrx的定點偶聯(lián)技術(shù)通過引入非天然氨基酸實現(xiàn)（non-native?amino?acid），技術(shù)源自Scripps研究所首席執(zhí)行官Peter G Schultz教授。Ambrx的現(xiàn)任高管CEO喬鐵成、CSO Feng Tian博士、CMO 黑永疆博士均為華人。

Ambrx的或Ambrx授權(quán)的ADC產(chǎn)品線如下。其中，ARX-788的中國區(qū)商業(yè)權(quán)利歸浙江醫(yī)藥所有。

（6）?三生制藥及三生國健

2015年10月12日,三生制藥公告,與韓國生物制藥公司Alteogen Inc達成獨家特許交易。協(xié)議包括開發(fā)、制造及銷售ALT-P7。ALT-P7是靶向HER2的ADC，基于ALT-P7基于Alteogen專有的NexMab抗體藥物復(fù)合體技術(shù)開發(fā)。三生制藥2015年業(yè)績回顧報告顯示，三生國健有一款曲妥珠單抗-美登素偶聯(lián)物于2016年底計劃遞交臨床試驗申請。目前在CDE系統(tǒng)未查詢到。

（7）?麗珠醫(yī)藥集團旗下麗珠單抗

注冊于2010年7月，股東為麗珠醫(yī)藥集團與健康元藥業(yè)集團，專注于抗體藥物的研發(fā)、中試和產(chǎn)業(yè)化。其TNF-alpha單抗已進入臨床2期，其他有兩個產(chǎn)品正IND。公司正在研制、臨床的抗體新藥達7個。其于2014年與美國Epirus 公司簽署戰(zhàn)略協(xié)議，聯(lián)合全球開發(fā)5個生物仿制藥;于2016 年攜手美國 Abcyte 公司，開發(fā)以多功能抗體為核心的個體化細(xì)胞治療平臺2016年4月18日，其與煙臺邁百瑞國際生物醫(yī)藥有限公司(CMO與CRO公司)啟動戰(zhàn)略合作，邁百瑞將為麗珠單抗提供HER2靶點的ADC 從候選藥物分子篩選到新藥臨床試驗申報(IND)全過程的研發(fā)及生產(chǎn)服務(wù)，其中包括小分子毒素和連接子GMP 制備、ADC 原液和制劑制備的工藝開發(fā)、放大和 GMP 生產(chǎn)等。其已建成最新符合FDA、EMEA、CFDA的cGMP生物藥生產(chǎn)車間，約1.7萬㎡，固定資產(chǎn)已投入2億，包括1500L不銹鋼細(xì)胞反應(yīng)器、500L拋棄式細(xì)胞反應(yīng)器，可滿足27kg抗體蛋白的年生產(chǎn)能力。（8）?江蘇恒瑞醫(yī)藥其是主板上市公司，旗下SHR-A1201目前處于臨床申請在審狀態(tài)，應(yīng)為Kadcyla的類似藥，按2類申報，2016年9月獲批臨床。此外，恒瑞還開發(fā)了新毒素SHR153024，恒瑞稱其具有更廣的安全窗口，比MMAF高64倍。應(yīng)用該技術(shù)平臺的至少有3個新的ADC在研藥物。（9）?四川恒康旗下上海美雅珂生物

上海美雅珂生物技術(shù)有限責(zé)任公司為中美合資創(chuàng)辦，成立于2014年初，是上市公司四川恒康集團公司的子公司，選址在張江高科技園區(qū)，目前建有一千平米的辦公區(qū)和潔凈實驗區(qū)。公司無官網(wǎng)。

美雅珂生物的ADC藥物MRG003于今年8月遞交IND申請，應(yīng)該是前期兄弟公司津曼特生物（四川恒康子公司）的EGFR單抗加上小分子藥物CPT-11。

公司核心管理團隊成員均來自于美國GSK, SeattleGenetic等著名跨國生物制藥企業(yè)，致力于ADC的研發(fā)，臨床研究及產(chǎn)業(yè)化。

（10）?其他藥企

五、?行業(yè)市場規(guī)模

每個ADC藥物的市場應(yīng)該按照其靶點與針對癥分別分析。在市場方面可以將其分別與對于的純單抗同等看待。已上市的ADC藥物適應(yīng)癥正在不斷地被認(rèn)可銷售收入快速增加。未來10年預(yù)計將有7-10個ADC新藥上市，2024年ADC市場將達到100億美元。Adcetris目前在全球47個國家銷售，2015年全球銷售額達到4.8億美金，隨著適應(yīng)癥的不斷擴張和市場推廣，預(yù)計到2025年可突破10億美金銷售額。Adcetris全球銷售情況及預(yù)測如下圖（單位：十億美金）

Kadcyla在2013年上市，2014年銷售額即達到5.86億美金，預(yù)計2017年可突破10億美金銷售額，到2025年，達到26億美元，銷售前景廣闊。其全球銷售情況及預(yù)測如下圖。（單位：十億美金）

六、?ADC成功要素分析

凱泰資本生物技術(shù)團隊認(rèn)為成功的ADC公司有以下特點：1、獨家技術(shù)：擁有獨家技術(shù)，其可以是連接點技術(shù)（lysine、cysteine、cross-link、thiomab等）、連接物-毒素組合、新靶點（如DLL3）、非天然氨基酸剪輯技術(shù)等。最好在生產(chǎn)的均一性（DAR分布）與血清中穩(wěn)定性中存在優(yōu)勢。2、優(yōu)秀團隊：擁有優(yōu)秀的研發(fā)團隊，核心人員包括化學(xué)、抗體發(fā)現(xiàn)、腫瘤生物學(xué)與CMC四方面。3、研發(fā)方向：研發(fā)方向方面，最好選擇無有效藥物的針對癥的新靶點，或者熱門單抗藥的二線藥物進行研究，并且靶點的生物學(xué)機制清晰。

參考資料：

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http://www.chinadrugtrials.org.cn/
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http://www.abzena.com/development-services/bioconjugation/antibody-drug-conjugation/thiobridge-conjguation-technology/
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Alain Beck1, Liliane Goetsch1, Charles Dumontet2–4 and Nathalie Corva?a：Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates?
Polymetrics ppt
醫(yī)藥魔方-銷售數(shù)據(jù)
Seattle Genetics 2015; Takeda 2015; visiongain2015;Roche 2015，湯森路透報告