小分子藥物之葵花寶典：PROTAC技術(shù)

2018年2月20日 | Filed under: 要聞點評,制藥工業(yè),藥物化學(xué),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天C&EN News發(fā)表了一篇由Lisa Jarvis撰寫的PROTAC技術(shù)綜述（點擊查看原文）。該文介紹這個新技術(shù)過去20年的成長過程，從沒人認同到現(xiàn)在的熱捧。這個技術(shù)可能徹底顛覆小分子藥物的功能和設(shè)計理念，把小分子藥物從內(nèi)源性配體競爭物質(zhì)變成類似細胞內(nèi)組建功能復(fù)合物的支架蛋白。因為工作機制和選擇性的特殊性，這個技術(shù)可能令現(xiàn)在還無法成藥的80%蛋白組被小分子藥物調(diào)控。在小分子藥物亟需創(chuàng)新的現(xiàn)在，PROTAC的出現(xiàn)可謂雪中送炭。

【藥源解析】：最近的細胞、基因、RNA等新療法令新藥江湖格局發(fā)生天翻地覆的變化，但在20年前小分子藥物可是新藥絕對的武林盟主。隨著人類基因組的破解，大量蛋白成為可能藥物靶點。這時小分子藥物才發(fā)現(xiàn)自己原來只是東北地區(qū)盟主，約有80-90%蛋白小分子藥物無能為力。雖然偶爾也有難成藥靶點被征服，但這種成功案例寥若晨星。不可逆抑制劑雖然可以解決活性問題，但選擇性更差。而別構(gòu)抑制劑雖然選擇性更好，但活性通常不盡人意。小分子藥物雖然這些年也練了幾門新武功如SBDD、FBDD、DEL、組合化學(xué)等，但是這些還是主流技術(shù)的延伸，而小分子新藥需要一門類似葵花寶典一樣的顛覆性武藝。

現(xiàn)在的小分子藥物絕大多數(shù)針對酶和受體，這類蛋白通常有一個疏水結(jié)合腔適合分子量小于500的有機化合物結(jié)合。小分子配體或者阻止天然配體的結(jié)合（拮抗劑和酶抑制劑）或啟動信號傳遞（激動劑）。這個基本模式雖然有很多成功例子，但有幾個致命缺陷導(dǎo)致現(xiàn)在產(chǎn)出越來越低。一是活性。雖然這類蛋白有結(jié)合腔但藥物要和天然配體競爭，而有的蛋白如KRAS的內(nèi)源性配體結(jié)合力很強，競爭困難。二是選擇性，這可能是小分子藥物的練門。一是選擇性很難達到（如激酶），二是很難系統(tǒng)鑒定。小分子藥物在三期結(jié)束之前隨時可能發(fā)生脫靶毒性，這是最致命弱點。三是很多時候這類配體需要24小時值班以保證目標蛋白時刻功能被控制，這令PK成為一個重要技術(shù)障礙。這些因素令小分子藥物最近節(jié)節(jié)敗退，去年10大暢銷藥只有3個小分子藥物。

PROTAC在很大程度可以解決這些問題。這個技術(shù)雖然依靠與目標蛋白結(jié)合，但更主要是依靠鏈接酶把泛素貼到目標蛋白上。泛素是蛋白的死刑判決書，貼上后會被蛋白酶體降解。所以理論上目標蛋白配體結(jié)合力不需要很強即可降解該蛋白。泛素化是催化反應(yīng)，不需要大量藥物的存在去飽和結(jié)合腔。有些結(jié)合腔不一定有生物功能所以也不一定有內(nèi)源性配體與藥物競爭，進一步減少活性壓力。在新蛋白合成之前（平均大概十幾個小時）藥物不需要存在，所以PK要求可以較低。因為與目標蛋白結(jié)合只是整個過程的一步，能不能被泛素化還要看鏈接酶與目標蛋白的空間關(guān)系、反應(yīng)活性等，所以已有不少報道低選擇性配體可以產(chǎn)生高選擇性PROTAC。另外去年有人發(fā)現(xiàn)鏈接酶與目標蛋白也可能有相互作用，進一步提高選擇性。

最近Grainger在福布斯發(fā)表長文質(zhì)疑現(xiàn)在基因為核心的新藥研發(fā)理念，指出很多疾病、尤其是退行性疾病并非基因發(fā)生變化，而是一些壽命較長蛋白因為衰老發(fā)生變化，但因為無法及時清除導(dǎo)致疾病發(fā)生。這類疾病顯然無法用RNA、DNA藥物治療，而PROTAC則可能派上用場。當然和葵花寶典類似PROTAC也是要付出一定代價的，主要是因為這類藥物是雙靶點藥物所以分子量、分子剛性、水溶性都不理想，所以口服吸收和過膜性較差。但是如果能一統(tǒng)江湖這個犧牲是值得的，因為PK的優(yōu)化平臺相對成熟。另外現(xiàn)在對泛素化的整個過程還理解不足，很多PROTAC無法將目標蛋白貼上泛素也不知哪一步出了問題，這個問題科學(xué)家正在努力解決，優(yōu)化、評價系統(tǒng)正在完善。諾華的研發(fā)總監(jiān)說現(xiàn)在他們已經(jīng)成功降解了30多個蛋白，他認為將來幾乎所有蛋白都可能被PROTAC降解，而今年Arvinas今年即將把一個雄激素受體和一個雌激素受體PROTAC推進臨床。一類武功超群、舉止怪異的全新小分子藥物即將現(xiàn)身江湖。

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