“紅色星期五“：FDA一日批準(zhǔn)Praluent、Technivie、Daklinza、和Odomzo四個(gè)新治療方案

2015年7月25日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

【新聞事件】：今天美國FDA批準(zhǔn)了四個(gè)新療法，它們分別是賽諾菲的PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑Praluent（通用名：alirocumab），艾伯維的抗丙肝三聯(lián)復(fù)方Technivie（ombitasvir，paritaprevir和ritonavir）、施貴寶的NS5A抑制劑Daklinza聯(lián)合抗丙肝明星Sovaldi、和諾華的Hedgehog通路抑制劑Odomzo。Praluent獲批用于治療耐他汀的雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）和高CV風(fēng)險(xiǎn)的成人患者； Technivie用于單藥或聯(lián)合利巴韋林治療基因4型（GT4）無疤痕和肝硬化的丙肝患者；Daklinza（通用名：daclatasvir）聯(lián)合Sovaldi治療基因3型丙肝患者；Odomzo（通用名：sonidegib）治療局部晚期的基底細(xì)胞癌（basal cell carcinoma）。美國FDA一天之內(nèi)批準(zhǔn)了四個(gè)重要產(chǎn)品實(shí)屬少見，今天是制藥工業(yè)的“紅色星期五”。

【藥源解析】：根據(jù)FDA專家組的一邊倒推薦意見，PCSK9抑制劑Praluent和Repatha獲批上市沒有懸念，但批準(zhǔn)的適應(yīng)癥可能相對(duì)較窄，最可能是極高風(fēng)險(xiǎn)人群如家族性高血脂癥和高CV風(fēng)險(xiǎn)人群。今天FDA完全接受了其專家小組的建議，沒有批準(zhǔn)Praluent用于他汀不耐受人群。專家組擔(dān)心批準(zhǔn)PCSK9抑制劑用于這一人群可能導(dǎo)致此類藥物的過度使用，而且它們的長(zhǎng)期價(jià)值尚有待進(jìn)一步證實(shí)。

Praluent由賽諾菲和再生元開發(fā)。在5個(gè)共有2476名HeFH或高CV風(fēng)險(xiǎn)患者參與的安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中， Praluent治療組相比安慰劑對(duì)照組平均降低36-59%的LDL-C。所有患者都配以最大耐受劑量的他汀或附加其它降脂藥。雖然Praluent的Outcome實(shí)驗(yàn)結(jié)果到2017年才能揭曉，但多項(xiàng)臨床結(jié)果證明降低LDL和降低心血管事件相關(guān)。Praluent最常見的副作用包括瘙癢、腫脹、注射位置的疼痛或瘀傷、鼻咽炎、和流感等。

Technivie由艾伯維公司開發(fā)，是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)治療基因4型丙肝的口服方案。在一項(xiàng)有135名慢性HCV感染無肝硬化病例參與的2期實(shí)驗(yàn)中，91名基因4型受試者每日一次配給Technivie和利巴韋林持續(xù)12周；44名受試者僅配給Technivie，不加利巴韋林治療12周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些受試者的12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR12）率分別為100%和91%。Technivie的常見不良事件包括疲乏、虛弱、惡心、失眠、皮膚瘙癢和其他皮膚反應(yīng)。Technivie伴有安全警示：提醒患者和醫(yī)務(wù)人員大約有1%的受試者服用Technivie后肝酶可能上升至正常值的五倍以上，其中同時(shí)服用炔雌醇避孕藥的女性患者的發(fā)生率更高，這些患者使用Technivie之前必須停止服用這類避孕藥。

Daklinza聯(lián)合Sovaldi是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)無需干擾素和利巴韋林治療基因3型丙肝患者的全口服方案。根據(jù)美國疾病預(yù)防和控制中心數(shù)據(jù)，美國270萬患者中大約10％是基因3型。在一個(gè)有152位基因3型丙肝患者參與的臨床實(shí)驗(yàn)中，受試者每日一次口服60毫克的Daklinza和400毫克的Sovaldi持續(xù)12周，98%的之前未接受過治療且未有肝硬化的患者獲得12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR12），而伴有肝硬化患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為58%。之前接受過治療患者的SVR12分別為92%（無肝硬化）和69%（肝硬化）。最常見副作用是疲勞和頭痛。

Odomzo是每日一次的口服膠囊，用于治療手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)，以及不適用手術(shù)或放療的局部晚期基底細(xì)胞癌患者。基底細(xì)胞癌在非黑素瘤皮膚癌中大約占80％。基底細(xì)胞癌始發(fā)于皮膚外層又稱表皮，通常在經(jīng)常暴露于陽光和其它形式的紫外線輻射部位發(fā)生。局部晚期的基底細(xì)胞皮膚癌是指還沒有擴(kuò)散到身體其他部位，但不能作局部治療，特別是手術(shù)和放射治療的基底癌癥。Odomzo是FDA繼Erivedge（通用名：vismodegib）之后批準(zhǔn)的第二個(gè)基底細(xì)胞癌藥物。在一個(gè)隨機(jī)、雙盲的多中心臨床實(shí)驗(yàn)中，口服200毫克的Odomzo治療組取得58%的應(yīng)答率，且大約半數(shù)持續(xù)6個(gè)月以上。最常見副作用包括肌肉痙攣、脫發(fā)、味覺障礙、乏力、惡心、肌肉骨骼痛、腹瀉、體重和食欲下降、腹痛、頭痛、嘔吐、和皮膚瘙癢等。高劑量組（800毫克）的應(yīng)答率和低劑量組相仿，但不良事件的發(fā)生率升高。Odomzo帶有黑框警告，提醒醫(yī)務(wù)人員孕婦服用Odomzo可能導(dǎo)致胎兒生殖缺陷甚至死亡。要求女性服用前做妊辰檢查。

雖然Technivie的有效成分ombitasvir、paritaprevir、和ritonavir也是艾伯維四聯(lián)抗丙肝藥物Viekira?Pak的有效組分，NS5A抑制劑Daclatasvir 之前也獲得FDA批準(zhǔn)上市（2014年8月），但Technivie、以及Daclatasvir 聯(lián)合Sovaldi分別是治療基因4型和3型的第一個(gè)全口服抗丙肝方案。Odomzo是FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)Hedgehog信號(hào)通路抑制劑，除了基底細(xì)胞皮膚癌之外還正在開發(fā)治療胰腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌以及一些其它固體和血液腫瘤。Praluent是制藥工業(yè)給予極高期望的一類顛覆性產(chǎn)品。雖然安進(jìn)的同類PCSK9抑制劑Repatha（通用名：evolocumab）在本周二獲得歐盟EMA批準(zhǔn)上市，但Praluent是更嚴(yán)格的美國FDA批準(zhǔn)上市的首創(chuàng)藥物。尤其戲劇性地是Repatha原本處于領(lǐng)先地位，但賽諾菲史無前例地花了6750萬美元買進(jìn)一張優(yōu)先審評(píng)券，且如愿地超越了安進(jìn)。Praluent的PDUFA目標(biāo)日期比安進(jìn)Rapatha的8月27日提前了一個(gè)月。PCSK9抑制劑提供了一種全新的降低LDL-C模式，被視為他汀類藥物之后降脂領(lǐng)域取得的最大進(jìn)步。所以Praluent、Technivie、Daklinza、和Odomzo都是制藥工業(yè)的重要產(chǎn)品，7月24日也是2015年制藥工業(yè)的重要日子。