BioMarin為什么會轉(zhuǎn)讓“最強(qiáng)效”的PARP抑制劑talazoparib呢？

2015年8月25日 | Filed under: 制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

【新聞事件】：昨天BioMarin忍痛割愛以4.1億美元頭款，1.6億美元里程碑付款的價格把其處在3期臨床的一個PARP抑制劑talazoparib（BMN-673）轉(zhuǎn)讓給Medivation制藥公司。BioMarin在2013年就啟動了talazoparib的3期乳腺癌臨床實(shí)驗(yàn)，他們在PARP抑制劑順風(fēng)順?biāo)慕裉鞛槭裁磿鍪诌@個被稱之為“最強(qiáng)效”的PARP抑制劑呢？

【藥源解析】：PARP是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的簡稱，對修復(fù)DNA的損傷并維持基因組的完整起著關(guān)鍵作用。PARP是個大家族有18個成員，其中PARP-1介導(dǎo)的DNA修復(fù)起著多重分子生物學(xué)效應(yīng)：一方面PARP能修復(fù)因氧化或化療藥物引起的DNA受損，是導(dǎo)致化療或放療耐藥的重要因素；另一方面，按照合成致死理論，兩個基因之間若存在合成致死作用，當(dāng)其中任何一個基因單獨(dú)受到抑制或發(fā)生突變時，細(xì)胞的生存不受影響，但同時抑制兩個基因?qū)?dǎo)致細(xì)胞凋亡。所以PARP抑制劑理論上不僅是化療、放療的增敏劑，對于那些基因突變（BRCA1/2突變）或HR缺陷的腫瘤單獨(dú)使用時也有抑制作用。事實(shí)上，阿斯利康的PARP抑制劑Olaparib已經(jīng)在2014年12月獲得FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Lynparza），用于治療至少經(jīng)過3次化療的晚期卵巢癌患者。這些患者需經(jīng)Myriad Genetics公司的BRACAnalysis CDx伴隨檢測試劑盒檢測有BRCA胚系突變。

Talazoparib（之前叫BMN-673或LT-673）是BioMarin在2010年2月收購Lead Therapeutics時獲得的，而當(dāng)時還處于臨床前階段的LT-673是Lead Therapeutics的唯一資產(chǎn)。收購價格是頭款1800萬美元，外加里程碑付款1100萬美元（IND）和6800萬美元（其它階段的臨床實(shí)驗(yàn)和上市）。Lead Therapeutics當(dāng)時只是幾個人的“皮包“（virtue）制藥公司，LT-673是在收購之前不久才被偶然發(fā)現(xiàn)的。Lead Therapeutics被收購后隨即按照合約關(guān)張。

美中藥源之前詳細(xì)介紹過PARP抑制劑開發(fā)的曲折歷程。PARP抑制劑作為抗癌藥的開發(fā)在2009年最為紅火，但好景不長，在2011年底隨著阿斯利康終止Olaparib的III期臨床而走向最低谷。隨后輝瑞和默克也紛紛出讓旗下的PARP抑制劑Rucaparib和Niraparib。BioMarin在收購BMN-673之后非常高調(diào)，臨床開發(fā)也非常快，三年之內(nèi)就把BMN-673從IND推到了3期臨床。除了以“最強(qiáng)效”的PARP抑制劑自居之外，還在多個大型學(xué)術(shù)會議上宣傳BMN-673的臨床結(jié)果。

自美國FDA在2014年底不顧其外部專家小組的反對，意外地批準(zhǔn)了阿斯利康的Lynparza以來，PARP抑制劑的開發(fā)才真正順風(fēng)順?biāo)３薕laparib和talazoparib以外，其它多個PARP抑制劑也進(jìn)入晚期臨床開發(fā)，它們是艾伯維的Veliparib（ABT-888）、Clovis Oncology的Rucaparib（原輝瑞AG-014699）、以及Tesaro的Niraparib（原默沙東MK-4827）。相信這些化合物都有希望獲得批準(zhǔn)上市，而且Rucaparib在去年獲得FDA突破性藥物的認(rèn)定。中國也有多個PARP抑制劑已經(jīng)或正在進(jìn)入臨床開發(fā)階段，其中百濟(jì)神州的BGB-290在2014年底已經(jīng)開始1期臨床（和默克雪蘭諾合作）。那么BioMarin為什么在這個PARP抑制劑開發(fā)的黃金時刻會忍痛割愛呢？

筆者以為BioMarin出讓其talazoparib的主要原因有三點(diǎn)：（一）更加專注于罕見病藥的開發(fā)。BioMarin是一個主要從事罕見病開發(fā)的公司，而且事實(shí)表明這個開發(fā)策略很成功。BioMarin在今年上半年的銷售額比去年同期相比增長50%以上，公司股價在過去一年里也上漲了一倍。分析師對BioMarin的前景也普遍看好，罕見病制藥巨頭Shire因此甚至試圖收購BioMarin。另一方面，藥源之前也多次討論過，現(xiàn)代制藥工業(yè)的競爭日趨激烈，為了提高研發(fā)效率即使制藥巨頭也不得不離開不擅長的開發(fā)領(lǐng)域。PARP抑制劑尤其和化療聯(lián)用適用于包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的多個大病種，可能不再是BioMarin臨床開發(fā)的強(qiáng)項(xiàng)，為了更專注罕見病藥物的開發(fā)BioMarin不得不忍痛割愛。（二）、其“最強(qiáng)效”PARP抑制劑臨床優(yōu)勢不明顯。BioMarin自收購了talazoparib之后一直以擁有“最強(qiáng)效”的PARP抑制劑自居。雖然talazoparib在體外實(shí)驗(yàn)中比同類化合物的活性高2-10倍，但毒性也相應(yīng)地上升，到目前為止還未能在臨床上顯示明顯優(yōu)勢。因?yàn)榘⑺估档腖ynparza已經(jīng)在美國和歐洲上市，其它還有4個化合物同時進(jìn)行多個3期臨床實(shí)驗(yàn)，即使在BRCA突變的乳腺癌領(lǐng)域talazoparib也要和至少三個PARP抑制劑競爭，所以沒有任何跡象表明talazoparib能成為best-in-class。（三）、Medivation是一個合適的買家。雖然Medivation是一個名不見經(jīng)傳的小公司，但其前列腺癌藥物Xtandi獲得較大成功，尤其重要的是talazoparib和Xtandi也有聯(lián)合用藥的潛力。當(dāng)然Medivation給的價錢也不壞，光頭款就高達(dá)4.1億美元。雖然BioMarin開發(fā)BMN-673時花了一些錢，但這些臨床開發(fā)規(guī)模都比較小，在加上收購Lead Therapeutics的費(fèi)用，在Lynparza上的總投資也就是1.5億美元左右，4年翻2番怎么說也是不壞的投資。