Portola生物制藥公司的阿哌沙班解藥Andexanet alfa三期臨床達(dá)到一級(jí)和二級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)

2015年4月10日 | Filed under: 制藥企業(yè),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

【新聞事件】：4月8日，美國(guó)生物制藥公司Portola宣布其Xa因子抑制劑阿哌沙班的解藥andexanet alfa在一個(gè)三期臨床的第二階段實(shí)驗(yàn)中達(dá)到一級(jí)和二級(jí)臨床終點(diǎn)。這個(gè)稱為“ANNEXA-A”的隨機(jī)、雙盲、和安慰劑對(duì)照的3期實(shí)驗(yàn)在第二階段招募了31位健康自愿者。評(píng)價(jià)這些受試者在使用Xa因子抑制劑Eliquis（通用名：阿哌沙班）之后，andexanet alfa逆轉(zhuǎn)抗凝藥作用的療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，andexanet alfa能有效地逆轉(zhuǎn)阿哌沙班的抗凝作用，避免患者發(fā)生出血事件。這個(gè)階段的詳細(xì)結(jié)果將在學(xué)術(shù)會(huì)議公布。

【藥源解析】：抗凝藥是制藥工業(yè)的重要開(kāi)發(fā)領(lǐng)域之一。雖然抗凝藥的開(kāi)發(fā)一直是大藥廠的兵家必爭(zhēng)之地，但抗凝藥的金標(biāo)依然是傳統(tǒng)老藥華法林。除了另一個(gè)老藥—低分子肝素以外，其它常見(jiàn)的抗凝藥還有勃林格殷格翰的凝血酶抑制劑Pradaxa（達(dá)比加群酯）、Xa因子抑制劑（比如拜耳的利伐沙班和施貴寶-輝瑞的阿哌沙班）、以及阿斯利康的抗血小板聚集藥物Brilinta等。FDA最近受理了達(dá)比加群酯的第四個(gè)適應(yīng)癥申報(bào)（sNDA），治療已接受原發(fā)性髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者、預(yù)防性治療（prophylaxis）深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。

藥源最近討論，如果能有效地預(yù)防并處理新藥的潛在副作用，新藥開(kāi)發(fā)的步伐可以邁得更大一點(diǎn)。抗凝藥開(kāi)發(fā)最大的問(wèn)題是意外出血事件，但遺憾的是除了老藥法華林有維生素K或血漿作為解藥以外，新型抗凝藥一直沒(méi)有解藥，一旦出現(xiàn)出血失控顯然后果十分嚴(yán)重。目前有數(shù)百萬(wàn)患者使用Xa因子抑制劑，據(jù)最新臨床統(tǒng)計(jì)大約有1%至4%的使用者可能發(fā)生出血事件，而有大約1%的患者需要緊急手術(shù)。因此Xa因子抑制劑的解藥是這些患者護(hù)理的有效保障。因此以上積極的3期臨床結(jié)果不僅對(duì)Portola是一個(gè)好消息，同時(shí)也有助于阿哌沙班的市場(chǎng)吸收。阿哌沙班是最被看好的Xa因子抑制劑，但到目前為止市場(chǎng)表現(xiàn)還不盡人意。

Andexanet alfa是通過(guò)修飾Xa因子制備的重組人蛋白，能特異性地靶向并結(jié)合血液中的Xa因子抑制劑。一旦結(jié)合以后，Xa因子抑制劑不再抑制天然的Xa因子。在這個(gè)3期臨床的第一階段中，33位健康受試者連續(xù)4天，每天2次配給5毫克的阿哌沙班。然后以3:1比例隨機(jī)分為andexanet alfa治療組和安慰劑對(duì)照組。其中治療組（n=24）靜脈推注400毫克解藥丸。這個(gè)三期臨床的第二階段有31位健康受試者參與，連續(xù)4天每天2次服用5毫克的阿哌沙班，以后同樣以3:1比例隨機(jī)分為治療組和安慰劑對(duì)照組，但第二階段的治療組（n=23）在靜脈推注400毫克解藥以后繼續(xù)以每分鐘4毫克的速度連續(xù)輸注120分鐘的Andexanet alfa。該3期臨床實(shí)驗(yàn)第一階段的結(jié)果在2014年11月曾在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)年會(huì)（AHA）上報(bào)道過(guò)，達(dá)到一級(jí)和二級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著（p<0.0001）。在靜脈推注一個(gè)劑量的Andexanet alfa之后2至5分鐘，和安慰劑組相比大約有94%阿哌沙班的抗凝作用（抗Xa因子活性）被消除（p<0.0001）。沒(méi)有觀察到包括血栓或Xa抗體等不良事件。有三個(gè)病例發(fā)現(xiàn)輕度輸液反應(yīng)。

Andexanet alfa獲得FDA罕見(jiàn)病藥和突破性藥物認(rèn)定，用于逆轉(zhuǎn)因抗凝作用引起的嚴(yán)重出血事件。Andexanet alfa是目前處于開(kāi)發(fā)階段的唯一Xa因子抑制劑的解藥。

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