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PCSK9 RNA干擾藥物ALN-PCS顯示強(qiáng)力降血脂療效

【新聞事件】：今天在歐洲心臟病協(xié)會(huì)年會(huì)上，Medicines Company公布了其PCSK9 RNA干擾（RNAi）藥物ALN-PCS的兩個(gè)小型臨床試驗(yàn)結(jié)果。一個(gè)多劑量實(shí)驗(yàn)顯示500毫克ALN-PCS可以降血脂達(dá)到78%。更為重要的是140天以后LDL水平還比基線低40%。另一個(gè)稍大實(shí)驗(yàn)顯示ALN-PCS可以平均降60%的LDL-C，這和PCSK9蛋白抑制劑療效相似。在Repatha和Praluent打的不可開交的時(shí)候又冒出一個(gè)更長(zhǎng)效的ALN-PCS，降血脂市場(chǎng)未來10年將是血雨腥風(fēng)。

【藥源解析】：多數(shù)藥物是通過調(diào)節(jié)蛋白功能起效，而ALN-PCS是一類所謂RNA干擾的藥物，通過阻斷信使RNA而抑制蛋白合成，從根源上切斷蛋白供給。在RNA水平調(diào)節(jié)生物功能是個(gè)很老的概念，最大的反譯核酸公司ISIS早在1989年就 成立了。但30來年來只有兩個(gè)上市藥物，其中一個(gè)還因市場(chǎng)太小撤市。另一個(gè)也是很小的家族性高血脂癥藥物。現(xiàn)在如日中天的吉利德科學(xué)當(dāng)年成立時(shí)也是為了進(jìn)入反義核酸領(lǐng)域。后來發(fā)現(xiàn)的RNAi曾經(jīng)引起業(yè)界廣泛關(guān)注，但近年默沙東、羅氏、諾華等巨頭先后廉價(jià)轉(zhuǎn)讓了RNA產(chǎn)品線。賽諾菲去年投資7億美元收購(gòu)了Alnylam的12%股份，進(jìn)入RNAi

Alnylam現(xiàn)在可算RNAi頭把交椅，ALN-PCS正是由Alnylam開發(fā)，2013年以2億美元賣給Medicines Company。看到今天的數(shù)據(jù)CEO Maraganore煽情地說如果知道今天當(dāng)初絕不會(huì)轉(zhuǎn)讓ALN-PCS。這個(gè)產(chǎn)品最大優(yōu)勢(shì)是長(zhǎng)效。最后可能只需一年注射2-4次，這和病人每年需要檢測(cè)LDL的頻率幾乎一樣，所以依從性會(huì)更好。而Repatha和Praluent則需每月注射1-2次。至于落后市場(chǎng)5年Maraganore認(rèn)為這是件好事，因?yàn)長(zhǎng)DL注射劑市場(chǎng)需要時(shí)間開辟。等安進(jìn)和賽諾菲把醫(yī)生和病人教育好，ALN-PCS正好可以坐享其成。不知為何如此樂觀的估計(jì)兩年前只拿了2500萬美元首付。

因?yàn)槭虑槲幢鼐瓦@么簡(jiǎn)單。ALN-PCS是一類全新的藥物，即通過抑制蛋白合成而不是蛋白功能起效。這個(gè)表面上看似乎是異曲同工，但很多蛋白有不止一種功能。蛋白抑制劑通常只抑制其催化功能，而RNAi則是減少蛋白數(shù)量所以降低其所有功能，潛在副作用不容忽視。當(dāng)然PCSK9的基因?qū)W數(shù)據(jù)顯示PCSK9蛋白缺失人群基本正常，但天生沒有PCSK9和到中老年一身慢性病并服用多種其它藥物時(shí)失去PCSK9是兩個(gè)概念。RNAi的脫靶現(xiàn)象也相當(dāng)普遍，雖然RNAi多在肝臟蓄積，所以對(duì)降脂藥是個(gè)優(yōu)勢(shì)（膽固醇在肝臟合成和代謝，藥物在肝臟蓄積即可以不失療效又避免系統(tǒng)暴露）。但鑒于LDL-C已經(jīng)有多種藥物以及ALN-PCS作為我們尚不完全理解的RNAi藥物，F(xiàn)DA對(duì)ALN-PCS的安全性要求絕對(duì)不會(huì)低。

ALN-PCS上市時(shí)至少已有3個(gè)PCSK9蛋白抑制劑（Repatha和Praluent加上輝瑞的bococizumab）有了CVOT數(shù)據(jù)和全面的安全性數(shù)據(jù)。另一個(gè)口服藥物ETC1002也會(huì)加入競(jìng)爭(zhēng)。在支付資源緊缺的現(xiàn)在，注射頻率在市場(chǎng)上很容易被價(jià)格擊敗。現(xiàn)在Medicines Company必須開始CVOT試驗(yàn)證明ALN-PCS至少和蛋白抑制劑一樣能降低心血管事件。RNA藥物從來沒有在主要疾病治療上顯示足夠療效和安全性，即使技術(shù)上一切順利ALN-PCS能分多大市場(chǎng)還有很大變數(shù)。

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