血脂、血壓、血的教訓

2016年4月4日 | Filed under: 新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：這個周末連續(xù)公布了幾個重要的大型臨床試驗結果。HOPE-3研究降壓藥和降脂藥對中等風險患者一級心血管事件的預防療效。結果這些中等風險病人（有風險因素但沒有心血管疾病史）他汀降脂藥瑞舒伐他汀把LDL從128降至94毫克/dL，并顯著降低心血管風險（跟蹤5.6年降低風險24%）。但使用血管緊張素受體拮抗劑坎地沙坦和利尿藥氫氯噻嗪把血壓從138/82毫米汞柱降至132/79毫米汞柱并未降低心血管風險。今天禮來CETP抑制劑Evacetrapib的ACCELERATE試驗也正式發(fā)布，雖然升高130% HDL、降低35% LDL但對心血管事件沒有任何影響。

【藥源解析】：心血管疾病是世界第一健康殺手，所以理所當然地成為制藥工業(yè)非第一目標。降壓的心血管收益早就有臨床試驗支持，去年NIH的SPRINT試驗表明把高風險病人的血壓控制地越接近正常值心血管風險越小，該試驗因療效明顯而提前終止。但HOPE-3顯示對于風險較低病人，血壓從138降至132并無任何收益。當然除了人群不同，兩個試驗使用的降壓藥也有所不同。所以心血管收益可能不光和血壓有關，也可能和降壓機理有關。

降脂則更顯示機理的重要性。瑞舒伐他汀的收益和歷史數據相符，但通過抑制CETP降脂（雖然降低35% LDL）則沒有增加任何心血管收益。有人說可能抑制CETP影響了其它功能，所以不能否定LDL假說。但這正是問題所在，沒有任何藥物能只降低LDL而對其它任何功能都沒有影響。所以如何降低LDL至關重要。雖然IMPROVE-IT顯示膽固醇吸收抑制劑Zetia也能降低心血管風險，但也有其它幾個降脂藥沒有顯示心血管收益。如果PCSK9抑制劑和ETC-1002其中一個或兩個未能顯示心血管收益，LDL假說會更加受到質疑。

他汀的研究開始于70年代。遠藤章的想法很簡單，抑制膽固醇的合成控速酶HMGCoA還原酶會抑制膽固醇合成，所以會降血脂。因為細菌要競爭有限的資源合成膽固醇所以可能從細菌中找到抑制膽固醇合成的天然產物。這個思路雖然成功地找到了他汀，但他汀的工作機理復雜程度卻超出遠藤章的想象。當時也沒有可能預測50年后他汀會降低無心血管疾病患者的得病風險。同樣雖然HDL假說比LDL假說要弱很多，但15年前很難想象升高130% HDL、降低35% HDL的藥物會比他汀療效差這么多。

這幾個例子說明新藥極端復雜，能顯著改善outcome的新藥幾乎沒有可能從生物機理上預測。因為這個不確定性，制藥工業(yè)要承擔豪賭CETP抑制劑這樣豪賭失敗的損失。也是因為這個不確定性，即使我們幸運撞上他汀這樣的優(yōu)質藥物，它們的臨床價值也很難在專利期內及時被挖掘出來（因為Evacetrapib這樣的風險）。現在他汀的研究僅是學術活動，已經沒有了商業(yè)價值。所以新藥研發(fā)血的教訓是雖然LDL假說容易理解，但只有特定降低LDL的機理會有治療價值。同樣，雖然免疫療法可以作為一個概念框架，但PD-1抗體增加免疫應答不等于所有增強免疫應答的機理都可以抗癌。