從氘代藥物談“撿漏拾遺”

2013年7月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),推薦技術,文獻綜合 | Posted by: 呂順

氘是氫元素的一種穩(wěn)定性同位素，通常稱為“重氫”，在大自然的含量約為普通氫的七千分之一（0.016%），也就是說絕大多數(shù)天然物質(zhì)都含有微量的氘。

氘代藥物是把藥物中的一個或多個氫元素用氘置換。因為氘和氫結(jié)構(gòu)上只相差一個中子，因此和原研藥相比，氘代藥物通常顯示相似的物理和化學特征。同時碳氘鍵（C-D）又比碳氫鍵（C-H）穩(wěn)定，一級動力學的同位素效應在室溫時大約6.5倍（kH/kD=6.5）。氘代藥物試圖利用氘的同位素效應，取代藥物潛在的代謝位點，以便提高藥物的生物穩(wěn)定性和療效。

六月份的《自然醫(yī)學》雜志（Nature Medicine）發(fā)表了Alla Katsnelson的評論文章，在很大程度上推崇制藥公司在氘代藥物領域的努力，甚至預計氘代藥物有望成為改善藥物代謝特征，提高臨床療效的有效手段之一。其實，氘代藥物并不是一個新概念，早在五十年前，渥太華大學和施貴寶的研究人員就報道調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)的一種小分子的氫原子被氘置換以后，能顯著改善這種化合物的體內(nèi)代謝特征（Science，1961，133，102-104）。在以后的幾十年里，有多個制藥公司試圖采用這個理念開發(fā)新藥，但都不了了之。近些年這類藥物突然熱門起來，比如今年上半年上市的藥物中，alogliptin （WO2009045476A1）、pomalidomide（WO2012015986A2）和dabrafenib（US2013053562A1）三個NCE都申請了相應的氘代專利。

目前有兩家以氘代藥物為主題的制藥公司：Concert Pharmaceuticals和Auspex Pharmaceuticals。走在開發(fā)最前端的當屬Auspex公司的SD-809（氘代丁苯那嗪）。Auspex近期披露已經(jīng)開始一個注冊有100人的三期臨床實驗，用于治療Huntington病。該公司的其它處于臨床階段的氘代藥物還有：SD-254（氘代文拉法新）、SD-900（氘代托法替尼）、SD-970（氘代替卡格雷）和SD-560（氘代吡非尼酮）。Concert公司的現(xiàn)有產(chǎn)品線包括CTP-499（氘代己酮可可堿活性代謝產(chǎn)物）處于二期臨床和CTP-354（氘代的GABA受體調(diào)節(jié)劑）正在進行一期臨床實驗，之前還有CTP-347（氘代帕羅西汀）、CTP-518（氘代阿扎那韋）和AVP-786（氘代右甲嗎喃）三個化合物曾進行過一期臨床，但結(jié)果不詳。該公司的CT-221（氘代來那度胺）和C-10323（氘代羥丁酸鈉）只處于臨床前階段，未見臨床的報道。

筆者以為，制藥公司開發(fā)氘代藥物最大的動力莫過于“撿漏”。正是因為氘和氫的相似性，“氘代新藥”可能是開發(fā)具有原研藥類似療效的一個捷徑。幾曾何時，氘代藥物的專利申請風起云涌，有些甚至出自“皮包公司”（Virtual Company）之手，筆者曾一個星期內(nèi)看到同一個公司的十幾個氘代藥物的專利申請。理論上說，氘代藥物應該用氘取代那些潛在的代謝位點上的氫，而不是置換藥物任意的，容易取代的氫原子。筆者認為，開發(fā)氘代藥物的風險要遠遠高出Concert和Auspex鼓吹的“省時、省錢、風險小”的口號。首先，即使能用氘取代藥物潛在的代謝位點，也不一定能提高藥物的療效風險比（Therapeutic Window），而且體外理論上6倍的同位素效應在體內(nèi)要大打折扣，甚至可以說忽略不計。第二，大部分的氘代藥物未必是置換代謝位點的氫，尤其是那些氘代仍然在臨床期間，對代謝和毒理理解較少的項目。第三，最最重要的是藥物天然就含有微量的氘代藥物，也就是說化合物專利申請應該自然覆蓋氘代藥物，除非申請人能證明氘代產(chǎn)生預期不到的結(jié)果（Novel 和Non-obviousness），而這種效果理論上說是很難達到的。誠然，已經(jīng)有許多氘代藥物的專利申請獲得授權，如果藥物不能上市則罷，一旦上市，原研藥公司一定會提起訴訟，而且隨著對同位素效應的認識，法官的天平也會進而向原藥公司方向傾斜。人們對手性藥物和基因?qū)＠J識的遷移就是很好的例子。

總而言之，做生意都希望“撿漏”，但是“拾遺者”首先要到“有漏”的地方轉(zhuǎn)悠，而且必須具備識珠的慧眼，否則將永遠不會見證奇跡。

附歷年氘代藥物的相關交易：

2009年06月02日，GlaxoSmithKline與Concert合作，交易額10億美元。
2010年12月20日，Teva與Auspex合作，交易額未公布。
2012年02月29日，Avanir Pharmaceuticals與Concert合作，交易額未公布。
2013年02月26日，Jazz Pharmaceuticals與Concert合作，交易額未公布。
2013年05月06日，Celgene與Concert合作，交易額3億美元。