氘代是最簡單有效的me-too藥物開發(fā)模式嗎?

2015年9月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 呂順

【新聞事件】：Concert Pharmaceutical的囊性纖維化實驗藥CTP-656最近在一個小型1期臨床中和Kalydeco（商品名：ivacaftor）相比延長了代謝半衰期，而且24小時后的血藥濃度也有所提高。這個藥物的化學結(jié)構(gòu)和Kalydeco只差一個“中子”，即分子中的一個氫原子被其穩(wěn)定同位素氘（也叫重氫）取代。Concert和投資人都為這個積極結(jié)果歡欣鼓舞，股價當天飆升23%創(chuàng)歷史最高至每股22美元。那么象氘代這樣在最小限度地改造上市藥物是一種最簡單有效的me-too藥物開發(fā)模式嗎？

【藥源解析】：從默克抗PD-1單抗Keytruda的“奇兵突出”，到賽諾菲憑借一張優(yōu)先評審獎券贏來180度大翻盤，再到吉利德/艾伯維全口服丙肝方案的價格戰(zhàn)，新藥開發(fā)的競爭正在經(jīng)歷前所未有的殘酷。由于支付方對新藥療效安全性的期望值越來越高，再加上全球打壓高藥價的呼聲越來越響，西方制藥巨頭基本上拋棄了缺乏臨床區(qū)分，尤其是原研藥已經(jīng)上市的me-too藥物開發(fā)模式。那么怎么還會有一些公司依然鐘情象氘代這樣極端的me-too藥物開發(fā)呢？

當然是為了“撿漏拾遺”。按照Concert Pharmaceutical的說法是“省時、省錢、風險小”。那么實際情況真是如此嗎？因為氘和氫原子只相差一個中子（見上圖），所以氘代藥物和原研藥物可能會展現(xiàn)非常相似的物理和化學性質(zhì)。也就是說氘代藥物的療效和安全性應該和原研藥物非常接近。另一方面碳氘鍵（C-D）比碳氫鍵（C-H）更穩(wěn)定，在室溫時氘代的一級動力學同位素效應大約6.5倍（kH/kD=6.5）。如果氘代的位置是原研藥物的主要代謝位點，氘代可能因為同位素效應導致生物穩(wěn)定性提高，延長了藥物的代謝半衰期。實際上早在五十年前，渥太華大學和施貴寶的研究人員就報道調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)的一種小分子的氫原子被氘置換以后，能顯著改善這種化合物的體內(nèi)代謝特征（Science，1961，133，102-104）。而以上CTP-656的臨床結(jié)果雖然樣本數(shù)比較少（45個受試者），初步結(jié)果表明一些氘代藥物的確能在臨床上減緩藥物的代謝速度。那么氘代藥物開發(fā)的確“省時、省錢、風險小”，甚至是me-too藥物開發(fā)的一種捷徑嗎？筆者認為不是，原因如下：

第一、氘代藥物很難和原研藥表現(xiàn)顯著臨床區(qū)分。氘代藥物和原研藥的主要區(qū)分在于代謝位點氘代并顯示同位素效應。且不說很多氘代藥物并不是在代謝位點氘代，甚至許多藥物的肝代謝也不是體內(nèi)清除的主要途徑。即使如以上CTP-656能表現(xiàn)一些半衰期優(yōu)勢，但臨床區(qū)分并不明顯，主要優(yōu)勢是給藥間歇和劑量（每日給藥2次相比每日給藥1次），而不是提高藥物的療效風險比（Therapeutic Window）。當然你也可以以吉利德抗丙肝明星Harvoni（每天口服一次）相比艾伯維Viekira Pak（每天口服一次或兩次）為例，前者的銷售份額幾乎十倍于后者。但Harvoni比Viekira Pak早上市，而且Harvoni每日口服一粒，而Viekira Pak每日口服3粒，再加上有的兩次有的一次造成更多不便；第二、因為臨床開發(fā)耗時長久，氘代藥物上市比原研藥至少要晚5年以上（比如以上CTP-656目前只在1期臨床，即使能上市也要在3年以后）。氘代藥物即便能順利上市也將遭受來自支付方、原研藥、甚至仿制藥廠家的四面圍攻。一個沒有顯著臨床區(qū)分的后來者在今天的藥監(jiān)和支付環(huán)境下幾乎沒有可能獲得商業(yè)上的成功；第三、因為藥物天然就含有微量的氘代元素（占0.016%），也就是說化合物專利申請應該自然覆蓋氘代產(chǎn)品，除非申請人能證明氘代產(chǎn)生預期不到的結(jié)果，而這種效果理論上說是很難達到的。誠然，已經(jīng)有許多氘代藥物的專利申請獲得授權(quán)，但專利授權(quán)并不代表最終擁有專利。如果藥物不能上市則罷，一旦上市原研藥公司一定會提起訴訟，而且隨著對同位素效應的認識，法官的天平也會進而向原研藥公司方向傾斜。人們對手性藥物和基因?qū)＠J識的遷移就是很好的例子。法官的一紙判決完全可能毀掉開發(fā)藥廠的所有投入。因此投資氘代藥物開發(fā)的公司都很謹慎，比如目前有兩家以氘代藥物為中心的制藥公司Concert Pharmaceuticals和Auspex Pharmaceuticals。雖然支持這兩家公司的投資方也不乏象葛蘭素史克、新基等制藥巨頭，但這些股東占的份額不多，比如Concert公司在2014年上市之前三個最大的股東TVM Capital、葛蘭素史克、和Brookside Capital Partners Fund分別只占12.4%、11.8%、和10.2%的股份。而且這兩個公司的市值也不高。所以即使投資失敗也無關(guān)大局，從另一個角度反映了這些制藥巨頭對氘代藥物開發(fā)的謹慎態(tài)度。

綜上所述，氘代藥物的開發(fā)并不一定“省時、省錢”（到目前為止還未有一個氘代藥物獲批上市），而且風險高度滯后，不是一個最簡單有效的me-too藥物開發(fā)模式。

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