制備抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的特異性偶聯(lián)技術(shù)

2014年11月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),推薦技術(shù),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

如果說(shuō)癌癥免疫療法是最近幾年抗腫瘤研究最大突破的話，抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody Drug Conjugate，ADC）可能是當(dāng)下新藥研發(fā)技術(shù)上的最大熱點(diǎn)。抗體藥物偶聯(lián)物不是一個(gè)新概念，最初來(lái)自1907年提出的“魔術(shù)子彈”，也是上世紀(jì)七十年代所說(shuō)的“生物導(dǎo)彈”。ADC在結(jié)構(gòu)上采用一段小分子（通常叫接頭或Linker）把一個(gè)單克隆抗體（制導(dǎo)系統(tǒng)）和幾個(gè)強(qiáng)效抗癌藥（彈頭或Warhead）連接起來(lái)，這樣既保持前者象抗體一樣對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性又能充分利用后者的細(xì)胞毒性。雖然ADC的概念很直接，但實(shí)際上做起來(lái)并不簡(jiǎn)單。現(xiàn)代意義上的ADC從70年代末就開(kāi)始開(kāi)發(fā)，直到2000年第一代的ADC才獲得上市（gemtuzumab ozogamicin，商品名：mylotarg），而且后來(lái)又因?yàn)榀熜『湍褪苄缘驮?010年主動(dòng)撤市。西雅圖遺傳（Seattle Genetics）的Adcetris（通用名：trastuzumab emtansine）是ADC研究領(lǐng)域的真正突破，在2011年8月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。而ImmunoGen/羅氏的Kadcyla（通用名：ado-trastuzumab emtansine,T-DM1）是第一個(gè)獲批用于治療固體腫瘤的ADC（2013年2月）。

在高度缺乏優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)的今天，ADC類藥物的開(kāi)發(fā)更受到制藥工業(yè)的重視。這一點(diǎn)從上周結(jié)束的2014年國(guó)際ADC大會(huì)的規(guī)模就略見(jiàn)一斑。5年前的第一屆會(huì)議只有60人參加，短短5年后參會(huì)人數(shù)飆升至上千人，而且注冊(cè)費(fèi)高達(dá)2500美元。現(xiàn)在的ADC藥物開(kāi)發(fā)更多的是技術(shù)開(kāi)發(fā)，改善ADC領(lǐng)域從偶聯(lián)的特異性、抗原誘導(dǎo)的內(nèi)化到循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定性等多方面技術(shù)細(xì)節(jié)。從這次ADC大會(huì)報(bào)告的內(nèi)容來(lái)看，目前ADC研究領(lǐng)域更注重和抗體偶聯(lián)的均一性和接頭的穩(wěn)定性，這兩個(gè)領(lǐng)域的總和超過(guò)整個(gè)ADC研究力量的一半。

以Adcetris和Kadcyla為代表的二代ADC藥物實(shí)際上是許多成分的混合物，比如Adcetris分子中的抗體連接MMAE分子的個(gè)數(shù)在0至8之間，其中一個(gè)抗體連接4個(gè)MMAE的成分最多，同時(shí)也有少部分的抗體沒(méi)有攜帶任何藥物分子（裸抗體）。再加上藥物連到抗體的不同位點(diǎn)，使ADC藥物的成分變得更為復(fù)雜。ADC藥物制備的非均一性不僅對(duì)藥物的生產(chǎn)、質(zhì)量控制造成很大挑戰(zhàn)，還有證據(jù)指出和ADC藥物的藥效也有直接關(guān)系。研究人員解決這個(gè)問(wèn)題的途徑也多種多樣，比如通過(guò)生物途徑在抗體引入非天然氨基酸殘基以便提高和藥物偶聯(lián)的特異性，通過(guò)酶催化引入完全不同的官能團(tuán)以便偶聯(lián)，優(yōu)化偶聯(lián)的化學(xué)反應(yīng)模式（比如巰橋鍵等）形成更獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)增加選擇性。作者把本次會(huì)議披露的偶聯(lián)技術(shù)整理成表供讀者參考。