新藥研發(fā)系列談之二：小分子候選藥物的性質

2015年10月29日 | Filed under: 藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

現代藥物開發(fā)早已不是神農嘗百草的模式。一是倫理上不允許，進入臨床的藥物不僅要有一定根據會令患者收益，更得保證安全性。二是如果不進行一定篩選，臨床需要試驗的化合物太多，將給招募病人帶來很大困難。三是如果臨床藥物未經篩選，失敗率會太高，廠家經濟上也承受不起。進入臨床的藥物叫做候選藥物，尋找候選藥物的研究過程叫做新藥發(fā)現（drug discovery）。遴選上市藥物、確定適應癥、適用人群的臨床研究叫做新藥開發(fā)（drug development）。

藥物分子其貌不揚，和數以億計的已知分子看上去并無太大區(qū)別，在天文數字般的虛擬分子中更是滄海一粟。如果比較任何單一生物性質，藥物分子也不一定是同系列分子中最好的。藥物性質的最核心特征是均衡性，即所有性質都達到一定標準，這個特性令新藥的發(fā)現困難重重。因為藥物分子和其它分子相貌接近，所以僅憑分子結構找出藥物幾乎不可能。因為要求性質平衡所以每個候選分子必須所有性質都檢測才能知道哪個能成藥，所以藥物的發(fā)現過程繁瑣復雜。

把每個已知化合物的每個性質都測一遍顯然不現實，所以藥物的發(fā)現有一個篩選流水線。流水線最上游的是最便宜、篩選通量最大的性質測試方法，下游是復雜、昂貴的測試方法。現在的研發(fā)模式以調控靶點蛋白的生物活性開頭，通常要通過高通量篩選大量化合物（HTS）。其實這只是形式上的最上游，實際上化合物庫的設計已經排除了大量所謂非類藥化合物，比如含有毒性基團如硫脲、代謝不穩(wěn)定基團如酯基、違背“5規(guī)則”等預測藥代性質規(guī)則的化合物一般不在化合物庫里。這些原則在后面的優(yōu)化階段同樣適用。化合物庫一般是已知活性分子骨架或其類似結構的衍生物，所以能進入化合物庫已經經歷了好幾輪淘汰。

HTS很難找到性質足夠好的化合物，但通常能找到可以優(yōu)化成藥物分子水平的所謂苗頭化合物(hits)和經過活性驗證并且是可優(yōu)化的先導化合物（leads），這些化合物需要復雜的優(yōu)化過程才能選拔出藥物分子。根據特定靶點的生理病理功能，內源性配體的結合強度等因素，靶向不同靶點配體要求的活性也不盡相同。現在的優(yōu)化技術一般可以把先導化合物提高100-1000倍活性，所以如果需要藥物活性在1 nM，先導物活性要在1 uM左右。如果靶點的晶體結構已知，有時會大大提高優(yōu)化效率，所以解析靶點蛋白的晶體結構是項目早期的一個重要工作。

提高活性的同時還要平衡很多其它性質的優(yōu)化。化合物的選擇性、代謝穩(wěn)定性等藥代性質和活性幾乎要同步優(yōu)化。稍后需要去除一些常見的不良生物性質，如對解毒酶CYP抑制與誘導、對影響心肌電生理有干擾的hERG活性、基因毒性等。治療疾病不同對化合物性質的要求也不同，比如癌癥藥物通常比減肥藥物能容忍更多的設計缺陷。當這些性質接近藥物水平的時候，這些經過優(yōu)化的化合物要在更復雜、更昂貴的短期、長期動物療效（通常需要多劑量、多物種），細胞和整體動物水平的安全性、毒性等實驗中測試。藥物分子的大規(guī)模合成（公斤級）問題也得解決。

現代候選藥物的一個重要特性是動物實驗的療效來自目標靶點。雖然有很多成功藥物的靶點未知，但是現在新藥的發(fā)現過程和藥監(jiān)部門對藥品性能要求的嚴格程度令機理的重要性比以前要高。機理的重要性主要是對開發(fā)廠家而言，病人并不關心藥物是通過何種機理起效。如果知道機理和其相關生物標記對廠家臨床開發(fā)的病人選擇、防止毒副反應、解釋非應答人群等非常有利，大大降低開發(fā)風險。所以候選藥物不僅要有劑量依賴性的動物活性，而且在靶標組織的自由藥物濃度要足以抑制靶標蛋白，并且要有相關證據，通常是該蛋白下游的所謂生物標記在治療劑量發(fā)生變化。

最后候選藥物不僅該做的事做得很好，而且不該做的事一概不做。這個化合物和靶點蛋白一般要有<10 nM的結合強度，和其它所有蛋白的結合強度>100 nM，和hERG、CYP等有毒性后果蛋白的結合強度要更低。化合物必須能做成臨床使用需要的劑型，在體內要足夠穩(wěn)定，分布合理，在標靶組織有足夠的自由藥物濃度。該化合物在動物模型要顯示劑量依賴性療效，療效強度和化合物活性以及靶點的功能和機理生物標記物變化相關，在>10-30倍劑量無安全性和毒性問題。這個化合物還必須能以較低成本大量生產。并不是每個項目都能找到這樣的化合物，最主要的障礙是活性/靶點組織濃度、生物標記、療效三者之間的平行性。比如一個化合物在動物模型有療效，但一個無活性、或有活性但靶點組織濃度很低的類似物也同樣有療效，那么觀察的療效可能是假陽性。

即使是這樣高度優(yōu)化的化合物進入臨床的成功率依然很低，主要是因為現在的科技水平無法準確定義什么樣的候選藥物進入臨床能100%成功。上面提到的那些標準雖然已經十分復雜，但還是遠遠不能預測臨床表現。現在平均每60個候選藥物有30個能通過GLP毒性實驗進入臨床研究，3個能最后上市，其中一個能成為公司賴以生存的明星藥物。

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