新藥研發(fā)系列談之六：藥物作用機理到底有多重要？
新藥研發(fā)中藥物的作用機制對研發(fā)者十分重要，著名的Sabry法則指出未知機理的藥物臨床開發(fā)風險高于現(xiàn)在制藥工業(yè)的承受極限，Needleman的新藥研發(fā)十誡中也指出藥理必須知道藥的機理。但是在沒有條件揭示藥物作用機理的時代制藥工業(yè)也發(fā)現(xiàn)了不少重要的藥物，包括現(xiàn)在還在廣泛使用的嗎啡、阿司匹林、青霉素等等。那么機理對新藥研發(fā)到底有多重要呢？
首先要澄清的是我們討論的機理重要性是針對研發(fā)者，而不是患者。這個區(qū)分在討論這個問題的時候經(jīng)常被忽略。患者當然不關(guān)心藥物的機理是什么，多數(shù)患者也不理解藥物機理。所謂機理重要性是指如果一個先導物機理未知，研發(fā)者能否有足夠的技術(shù)手段來保證這類項目和已知機理藥物研發(fā)成功率相當。我們這里比較的是兩個模式，所以不能以個例來說明問題。僅憑阿司匹林、撲熱息痛的成功不能作為一個模式有效的證據(jù)。如果這個模式顯著比靶點已知模式成功率低，那么這個模式需要避免。
發(fā)現(xiàn)新藥好比穿過一個地雷陣。最安全的辦法是找到當初地雷是怎么埋的，這個埋雷地圖理論上相當于藥物的機理。有了它你可以知道哪條路線可以讓你安全通過地雷陣，或者如果地雷埋的太密你知道這個地雷陣根本過不去，用新藥術(shù)語叫non-druggable。
所以從理論上看知道藥物機理至關(guān)重要，但實際情況要復雜很多。首先很多機理并不可靠，即這個地圖與實際地雷排布有很大偏差，即使按照埋雷地圖走仍然有非常大的觸雷幾率。這個翻譯成新藥研發(fā)語言就是靶點確證數(shù)據(jù)不可靠，人和動物生理結(jié)構(gòu)不一樣，人類疾病和動物疾病模型病理結(jié)構(gòu)不同。二是引爆新藥地雷的方式非常多，活性、選擇性不夠，PK不好，毒性太大，和標準療法沒有區(qū)別都可以令你倒在前進的路上。三是，光線可能不好、或地面濕滑你無法完全按地圖路線行走。這相當于化合物質(zhì)量不行、生物測試太粗糙。現(xiàn)在一個全新藥物的研發(fā)即使知道機理也有99%的失敗率（從篩選開始算）。
有人說既然100張地圖有99張不可靠，那么是否閉著眼睛闖過去成功幾率也差不多呢？雖然不是沒有成功可能，但是作為一個模式肯定是失敗率更高。地圖不可靠除了地圖畫的不好之外，更主要的原因是地雷陣設(shè)計的太復雜，路面不好走，所以匹夫之勇只能導致更大的犧牲。99%的失敗率雖然很高，但是99.99%失敗率也不違法任何科學原理，沒人能保證你的策略失敗率不會更高。
當然沒有地圖也可以通過其它辦法估計哪條路線比較安全，比如一條狗在找食過程中意外安全通過了這個地雷陣。雖然狗比人的體重輕很多，但是這條狗走過的路線還是比隨機選擇路線的成功幾率要高得多。這個時候雖然你沒有雷陣的設(shè)計圖你也有較大可能成功通過這個地雷陣。這個情況相當于只有優(yōu)質(zhì)先導物但機理未知的新藥研發(fā)模式。
現(xiàn)在的技術(shù)可以比較容易找出一個優(yōu)質(zhì)先導物的生物機理，好比你可以探測那條狗走過的路線底下是否有地雷。如果一探測這條線路下面確實沒有發(fā)現(xiàn)地雷，這就大大增加了你對這條線路的信任程度。現(xiàn)在有很多辦法可以找出一個化合物的生物靶點，但原理大同小異，即把先導物接在樹脂上看能在細胞中拉出哪個蛋白。去年又有一個新技術(shù)把先導物和蛋白酶配體結(jié)合在一起，這樣該蛋白酶可以在整體細胞中選擇性降解和先導物結(jié)合的蛋白。
如果找不到靶點或找到的靶點太多，無法作為優(yōu)化指標，那么繼續(xù)優(yōu)化只能依賴動物和細胞模型。這個時候先導物的療效有多顯著，動物、細胞模型有多可靠就十分重要，這也是分子生物學之前制藥工業(yè)發(fā)現(xiàn)新藥的主要辦法。
所以盡管知道分子機理新藥研發(fā)仍有高達99%的失敗率，放棄生物機理只能令失敗率繼續(xù)上升。生物機理并非沒有幫助，只是新藥研發(fā)過于復雜，任何單一因素只能在有限范圍內(nèi)幫助提高成功幾率。但機理未知藥物并非完全不能開發(fā)，因為現(xiàn)在有很多技術(shù)可以很快找到生物靶點。即使找不到或靶點太多，根據(jù)先導物質(zhì)量以及靶點之外技術(shù)支持的強度(主要是細胞和動物模型的可靠性)，這類先導物同樣可以優(yōu)化成藥物。機理只是新藥研發(fā)的一個因素，雖然是一個重要的因素。
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作者每次的比喻都是形象生動，令讀者一看便能領(lǐng)會其意