首個(gè)IDO抑制劑Epacadostat和抗PD-1單抗Keytruda聯(lián)合用藥臨床結(jié)果出爐

2015年11月4日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

【新聞事件】：美國(guó)Incyte制藥公司今天披露，其選擇性的IDO抑制劑Epacadostat和默沙東抗PD-1單抗Keytruda聯(lián)合使用在一個(gè)早期臨床試驗(yàn)中顯示良好的療效和安全性。這個(gè)1/2期臨床試驗(yàn)有54個(gè)受試者，其中19個(gè)例用于藥效學(xué)驗(yàn)證且符合評(píng)價(jià)要求。這些患者是IIIB\IV期或復(fù)發(fā)的病人，包括黑色素瘤（7個(gè)）、腎細(xì)胞癌（RCC，5個(gè)）、移行細(xì)胞癌（TCC，2個(gè)）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，2個(gè)）、子宮內(nèi)膜腺癌（EA，個(gè) ）、或頭部和頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN，1個(gè)）。但不包括之前采用抗PD-1或抗CTLA-4單抗治療的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些晚期患者的總疾病控制率為79%（15/19），應(yīng)答率分別為57%（黑色素瘤）、40%（RCC）、50%（TCC）、50%（NSCLC）、50%（EA）、和100%（SCCHN）。雖然實(shí)驗(yàn)的樣本數(shù)較少而且沒有對(duì)照組，但應(yīng)答率似乎高于二者單獨(dú)用藥的歷史數(shù)據(jù)，而且聯(lián)合用藥的耐受性良好，3級(jí)或以上的不良事件發(fā)生率較低。這是Incyte公司首次披露其IDO抑制劑和PD-1抑制劑的驗(yàn)證性臨床結(jié)果，包括47例可評(píng)價(jià)病例的更多結(jié)果將于本周五（11月6日）在第30屆癌癥免疫學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)告。

【藥源解析】：IDO全名吲哚胺2,3-雙加氧酶，是一種含亞鐵血紅素的單體酶，能催化L-色氨酸的吲哚環(huán)氧化裂解生成犬尿氨酸（kynurenine）。雖然IDO早在上世紀(jì)六十年代就被克隆，但直到近年才發(fā)現(xiàn)IDO對(duì)于免疫系統(tǒng)的調(diào)控也非常重要。IDO的高表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞局部的色氨酸耗竭，誘導(dǎo)T細(xì)胞停滯于G1期，從而抑制了T細(xì)胞的增殖。另一方面，IDO依賴性的色氨酸降解導(dǎo)致犬尿氨酸水平的提高，也誘導(dǎo)氧自由基介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡。第三，上調(diào)樹突狀細(xì)胞IDO的表達(dá)通過降解局部色氨酸而加強(qiáng)局部調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）介導(dǎo)的免疫抑制，促使機(jī)體對(duì)腫瘤特異性抗原的外周免疫耐受。IDO已經(jīng)成為抗腫瘤免疫療法最重要的小分子調(diào)控靶點(diǎn)，曾創(chuàng)造1.5億美元頭款的天價(jià)收購(gòu)一個(gè)臨床前IDO抑制劑案例。

Incyte的Epacadostat是一種口服、強(qiáng)效、和高選擇性的小分子IDO抑制劑。其單藥的開發(fā)目前處在2期臨床階段。由上圖所示，IDO在抗原提呈細(xì)胞尤其是漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞內(nèi)高度表達(dá)，IDO通路通過抑制T細(xì)胞的活化下調(diào)機(jī)體的免疫能力。和其它免疫哨卡抑制劑（CTLA-4、PD-1和PD-L1）一樣，IDO是腫瘤逃逸免疫系統(tǒng)的重要機(jī)制之一。IDO和PD-1抑制劑的聯(lián)合用藥因此理論上也應(yīng)該具有協(xié)同效應(yīng)。事實(shí)上這是Incyte第二次報(bào)道Epacadostat和免疫哨卡抑制劑（Yervoy）聯(lián)合使用并顯示良好療效。下表是該臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)明細(xì)。

	黑色素瘤	RCC	TCC	NSCLC	EA	SCCHN
可評(píng)價(jià)患者數(shù)*，n (%)	(n=7)	(n=5)	(n=2)	(n=2)	(n=2)	(n=1)
總應(yīng)答率（CR+PR）	4 (57)	2 (40)	1 (50)	1 (50)	1 (50)	1 (100)
完全緩解（CR）	2 (29)	0	0	0	0	0
部分緩解（PR）	2 (29)	2 (40)	1 (50)	1 (50)	1 (50)	1 (100)
疾病無進(jìn)展（SD）	2 (29)	2 (40)	0	1 (50)	0	0
總控制率（CR+PR+SD）	6 (86)	4 (80)	1 (50)	2 (100)	1 (50)	1 (100)
疾病進(jìn)展（PD）	1 (14)	0	1 (50)	0	0	0
不肯評(píng)價(jià)患者數(shù)	0	1 (20)	0	0	1 (50)	0

*超過一次基線應(yīng)答的評(píng)價(jià)和在應(yīng)答之前停止治療或死亡的患者視作可評(píng)價(jià)患者。

腫瘤免疫療法可能是制藥工業(yè)當(dāng)下最大的顛覆性發(fā)現(xiàn)。這其中既有免疫哨卡抑制劑Opdivo、Keytruda、和Yervoy，也包括還在臨床試驗(yàn)階段的CAR-T細(xì)胞療法。但是PD-1/PD-L1抑制劑目前的總應(yīng)答率還比較低（10-20%），CAR-T細(xì)胞療法也只在血液腫瘤顯示驚人療效，目前的免疫療法就象藥源剛剛評(píng)述的那樣象是“懷特兄弟的雛形飛機(jī)”，距離“治愈癌癥”好比發(fā)展到今天的航天產(chǎn)業(yè)，還有很長(zhǎng)的路要走。這些顛覆性產(chǎn)品的改良將為下一輪突破累積經(jīng)驗(yàn)，而不同免疫療法的聯(lián)合是目前最可行也是最有效的方案之一。