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所有抗癌藥都是免疫療法？

【新聞事件】：昨天《Science Translational Medicine》發(fā)表一篇評(píng)論文章點(diǎn)評(píng)同期發(fā)表的一篇關(guān)于T-DM1 在乳腺癌動(dòng)物模型的原創(chuàng)文章。T-DM1（商品名Kadcyla）是赫賽汀與細(xì)胞毒藥物emtansine組成的抗體-藥物偶聯(lián)藥物（ADC），已經(jīng)上市用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌。原來認(rèn)為的機(jī)理是赫賽汀選擇性地和HER2結(jié)合，然后內(nèi)化，釋放細(xì)胞毒emtansine殺死癌細(xì)胞，這樣比系統(tǒng)給藥emtansine的安全性更好。原來以為這是故事的結(jié)尾，但這篇文章認(rèn)為這可能只是故事的開頭，因?yàn)樵谛∈髮?shí)驗(yàn)中腫瘤細(xì)胞被殺死后腫瘤組織的免疫細(xì)胞不僅顯著增加，而且都被激活。難道所有抗癌藥物都有這個(gè)免疫成分？

【藥源解析】：首先得說說這兩篇文章的關(guān)系。那篇原創(chuàng)文章是瑞士和德國(guó)的科學(xué)家所寫，但使用羅氏的藥物Kadcyla。而那篇評(píng)論文章作者是羅氏員工，這當(dāng)然不是不允許，但大家應(yīng)該知道這種關(guān)系不一定能保持完全中立。

現(xiàn)在免疫療法比較成功的腫瘤是那些免疫細(xì)胞比較容易侵入的腫瘤，如黑色素瘤和肺癌。乳腺癌除了三陰性乳腺癌外免疫細(xì)胞侵入較難，所以哨卡抑制劑效果不佳。乳腺癌是最大、最致命的腫瘤之一，如果能通過化療打開腫瘤組織對(duì)免疫系統(tǒng)的防范那將是一個(gè)重要的突破。在這篇原創(chuàng)文章中，T-DM1治療不僅增加腫瘤組織的CD4+/CD8+ T細(xì)胞數(shù)量，而且IFN分泌增加，說明這些免疫細(xì)胞被激活。當(dāng)然CTLA4/PD1表達(dá)也增加，這也是免疫系統(tǒng)被激活的一個(gè)標(biāo)志因?yàn)檫@些控制系統(tǒng)在免疫激活時(shí)也要啟動(dòng)以保證免疫應(yīng)答失控。但是如果聯(lián)合使用CTLA4/PD1抗體則可以進(jìn)一步激活免疫系統(tǒng)。事實(shí)證明T-DM1和CTLA4/PD1抗體聯(lián)用顯著延長(zhǎng)移植乳腺癌細(xì)胞的小鼠壽命，而且產(chǎn)生免疫記憶。另一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)是進(jìn)入腫瘤的CD4+多是Treg，但這這個(gè)環(huán)境中Treg并沒有抑制CD8+細(xì)胞活性。

臨床上也發(fā)現(xiàn)使用Kadcyla的確可以增加腫瘤組織CD4+/CD8+細(xì)胞數(shù)量，只是沒有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯著，但這顯然為免疫療法的理性復(fù)方組合提供一個(gè)方向。羅氏雖然是抗癌藥大佬，但在免疫療法的競(jìng)爭(zhēng)中稍稍落后。Kadcyla雖然已經(jīng)上市，但被英國(guó)的NICE認(rèn)為價(jià)格與價(jià)值不符。所以Kadcyla與免疫療法如哨卡抑制劑的組合是這個(gè)產(chǎn)品未來的一個(gè)重要成長(zhǎng)方向。Kadcyla是第一個(gè)真正成功的ADC，上市不過兩年時(shí)間，而CTLA4/PD-1抗體也同樣年輕、沒準(zhǔn)更具顛覆性。這兩類藥物都與傳統(tǒng)藥物有較大區(qū)別，如果二者聯(lián)用成為抗癌主流那將是真正的高科技。

那么是不是所有抗癌藥都是免疫療法呢？這個(gè)問題一時(shí)半會(huì)兒還說不清楚。當(dāng)然很早就有人指出化療的療效有免疫系統(tǒng)的功勞，具體貢獻(xiàn)多大就不好定量了。但這的確為抗癌藥的研發(fā)提出一個(gè)重要問題。臨床前很多模型用的是失去免疫功能的裸鼠，但如果免疫系統(tǒng)是療效的一部分這個(gè)臨床前體系需要改進(jìn)。如果用和臨床實(shí)際情況正相反的模型都能找到那么多抗癌藥，那么以后是否抗癌藥的研發(fā)成功率會(huì)有大幅度提高? 希望多年以后我們回顧這段歷史會(huì)感慨“do you remember 30 years ago people were freaked out about cancer? That was hilarious。”

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