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FDA抗癌藥專(zhuān)家委員會(huì)12：1拒絕提前批準(zhǔn)rociletinib

【新聞事件】：今天美國(guó)FDA抗癌藥專(zhuān)家委員會(huì)（ODAC）以12：1的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)反對(duì)生物技術(shù)公司Clovis的肺癌藥物—EGFR T790變異抑制劑rociletinib（CO-1686）的提前上市申請(qǐng)。主要理由有三個(gè)，即rociletinib的療效、劑量、和副作用。Clovis最早公布的客觀應(yīng)答率（ORR）包括了未經(jīng)證實(shí)的應(yīng)答，而后來(lái)經(jīng)過(guò)證實(shí)的應(yīng)答低于預(yù)期，只有30%左右，遠(yuǎn)低于開(kāi)始的60%。另外Clovis把劑量從500毫克劑量提高到625毫克也缺乏PK研究支持。最后高血糖和心電圖QT波延長(zhǎng)這兩個(gè)嚴(yán)重副作用是否能抵消rociletinib的療效FDA也存疑。尤其是阿斯列康的同類(lèi)藥物Tagrisso顯示更好風(fēng)險(xiǎn)收益比，病人已經(jīng)有了治療選擇。Clovis必須完成現(xiàn)在的TIGER-3三期臨床，即使上市也得2019年。

【藥源解析】：約50%患者使用EGFR抑制劑會(huì)產(chǎn)生獲得性T790變異。以rociletinib和Tagrisso為代表的三代EGFR抑制劑不僅對(duì)T790 變異和激活變異EGFR活性很高，而且對(duì)野生EGFR有相當(dāng)?shù)倪x擇性，所以耐受性更好。這類(lèi)藥物不僅可用于T790變異人群，而且可能會(huì)升級(jí)到EGFR變異非小細(xì)胞肺癌患者的一線用藥（即沒(méi)有發(fā)生T790變異前就使用），所以有專(zhuān)家預(yù)測(cè)Tagrisso峰值銷(xiāo)售可達(dá)30億美元。

Rociletinib和Tagrisso開(kāi)始臨床研究的時(shí)間差不太多，二者的競(jìng)爭(zhēng)一直處于全速奔跑狀態(tài)。Tagrisso的臨床研究只用了32個(gè)月即被提前批準(zhǔn)上市，創(chuàng)造最快臨床開(kāi)發(fā)紀(jì)錄。但這種高速推進(jìn)策略允許犯錯(cuò)誤的空間也很小，Rociletinib為了能跟上步伐顯然犯了不少錯(cuò)誤。這時(shí)候有些公司選擇使用盤(pán)外招。以未證實(shí)應(yīng)答率作為申請(qǐng)上市根據(jù)是不可能的，但Clovis反復(fù)在公司網(wǎng)站、ASCO這樣的職業(yè)年會(huì)、甚至頂級(jí)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表文章中使用這類(lèi)數(shù)據(jù)。

Rociletinib主要副作用為高血糖和QT波延長(zhǎng)，F(xiàn)ierceBiotech今天報(bào)道有17%患者因?yàn)檫@兩個(gè)副作用死亡，這應(yīng)該是個(gè)誤讀。實(shí)際上高血糖可以用降低劑量和降糖藥控制，QT波延長(zhǎng)也可以用降低劑量控制。這兩個(gè)副作用均沒(méi)有導(dǎo)致患者終止實(shí)驗(yàn)。估計(jì)是因?yàn)檫@個(gè)人群死亡率較高而這兩個(gè)副作用發(fā)生也較頻繁，所以有17%死亡患者或者高血糖或者QT波延長(zhǎng)，但不一定是因?yàn)檫@兩個(gè)副作用致死，而是死于肺癌。QT波延長(zhǎng)可能導(dǎo)致多型性心室性心律不整（Torsade de Pointes，TdP），嚴(yán)重可以導(dǎo)致死亡。但藥物QT波延長(zhǎng)致死極為罕見(jiàn)，1983-1999這16年最經(jīng)常導(dǎo)致QT波延長(zhǎng)的20個(gè)藥物總共有25例因TdP死亡案例。約有1/4的QT波延長(zhǎng)是因?yàn)橐种埔粋€(gè)叫做hERG的離子通道，所以很多化合物優(yōu)化都有hERG數(shù)據(jù)。

Clovis一直號(hào)稱(chēng)Rociletinib可以擊敗Tagrisso，股票一度超過(guò)100美元。但去年11月FDA因?yàn)閼?yīng)答率問(wèn)題要求Clovis提供更多證據(jù)，當(dāng)天Clovis股票暴跌70%。現(xiàn)在Clover股票為每股14美元，比去年峰值下降近90%。其市值2.5億美元已經(jīng)落入Feuerstein-Ratain規(guī)則所指市值低于3億美元公司無(wú)法成功上市抗癌新藥的行列。有專(zhuān)家說(shuō)Rociletinib不上市可能對(duì)投資者是好事，因?yàn)槿绻罅ν茝V仍然無(wú)法銷(xiāo)售是更大的損失。

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