Zafgen減肥藥beloranib臨床試驗(yàn)發(fā)生第二例死亡，如何給環(huán)氧乙烷基團(tuán)量刑？

2015年12月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：美國(guó)生物技術(shù)公司Zafgen今天宣布其主打產(chǎn)品 metAP2抑制劑beloranib的臨床試驗(yàn)發(fā)生第二例病人死亡事件，而且死亡原因與第一例相同，都是肺栓塞。據(jù)說(shuō)這位病人以前有凝血障礙，但通過(guò)了實(shí)驗(yàn)入組前測(cè)試。Zafgen股票下跌60%。和今年4月巔峰時(shí)的47美元比，半年多一點(diǎn)80%的市值已經(jīng)化為烏有。

【藥源解析】：Zafgen是知名度比較高的生物技術(shù)公司之一， beloranib則被評(píng)為可能改變世界的6個(gè)藥物之一。這一方面說(shuō)明社會(huì)對(duì)減肥藥的巨大需求，一方面說(shuō)明沒(méi)人能真正預(yù)測(cè)一個(gè)全新機(jī)理藥物的命運(yùn)。即使Prader-Willi癥這種嚴(yán)重疾病也很難允許這樣的嚴(yán)重副反應(yīng)。除了這兩個(gè)死亡病人，還有若干起較輕血栓事件，所以病人死亡不是偶然事件。

Beloranib分子中含有兩個(gè)環(huán)氧乙烷和一個(gè)丙烯酸酯（分子結(jié)構(gòu)見(jiàn)“Zafgen怎么了”）。環(huán)氧乙烷是個(gè)活性反應(yīng)中心，可以和很多含巰基蛋白反應(yīng)，干擾這些蛋白功能。藥物化學(xué)家通常不愿意藥物分子的結(jié)合能集中來(lái)自某個(gè)基團(tuán)，而是希望結(jié)合能來(lái)自多個(gè)較弱分子間相互作用。這樣選擇性更高，結(jié)合更可逆。象環(huán)氧乙烷這種能形成共價(jià)鍵的藥物分子雖然結(jié)合能高，但是和所有能和這個(gè)基團(tuán)反應(yīng)的蛋白結(jié)合能都高，而且只能依靠新蛋白的合成恢復(fù)被干擾蛋白功能。但歷史上有很多著名的共價(jià)鍵藥物，從阿司匹林、青霉素、到波立維和近期的Ibrutinib，所以共價(jià)藥物并非不可能。劑量是個(gè)關(guān)鍵因素，所謂毒藥和良藥的區(qū)別在于劑量。

今天這個(gè)消息雖然基本給beloranib判了極刑，但我希望業(yè)界在給環(huán)氧乙烷量刑之前最好收集足夠證據(jù)。毫無(wú)疑問(wèn)beloranib分子中這兩個(gè)環(huán)氧乙烷有重大作案嫌疑，但是僅根據(jù)beloranib事件就給這個(gè)基團(tuán)在藥物設(shè)計(jì)中判處死刑為時(shí)過(guò)早。施貴寶的Ixabepilone就含有一個(gè)環(huán)氧乙烷。Zafgen的臨床前毒性實(shí)驗(yàn)做得是否到位外人很難了解，但是對(duì)于這種極端分子應(yīng)該要求極端安全數(shù)據(jù)。如果Zafgen當(dāng)年毒性試驗(yàn)沒(méi)有考慮beloranib的特殊性，那也不能全怪環(huán)氧乙烷。另外這樣高反應(yīng)活性分子的治療劑量和一期臨床的耐受劑量比也應(yīng)該為潛在的副作用留出一定空間。

同樣不能輕易下結(jié)論的是小生物技術(shù)公司是否就一定比大藥廠更冒進(jìn)。雖然很多小公司只有一個(gè)真正有希望產(chǎn)品，過(guò)河卒子沒(méi)有回頭路，必須全力向前。但是投資者決定是否支持繼續(xù)投資時(shí)應(yīng)該平衡風(fēng)險(xiǎn)與收益，這一點(diǎn)和大藥廠沒(méi)有區(qū)別。雖然多數(shù)藥物化學(xué)家對(duì)開(kāi)發(fā)beloranib這樣的減肥藥會(huì)持保留態(tài)度，但beloranib只是一個(gè)個(gè)例，Zafgen只是一個(gè)個(gè)例。經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)值得總結(jié)，但改變practice需要更多數(shù)據(jù)。

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