藥競人擇，適者生存：藥源回顧2015

2015年12月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

2015年即將結束，我們來回顧一下今年的主要事件和趨勢。到今天為止美國FDA已經批準了40個新分子藥物（NME），有望超過去年的41個。不僅如此，有些產品如Opdivo和Keytruda的適應癥擴大可能比NME更引人注目。過去5年，NME呈持續(xù)上升趨勢，制藥工業(yè)似乎找到了和FDA審批標準吻合的研發(fā)方向和策略。然而研發(fā)成本的上升和支付部門對新藥價格的限制成為現(xiàn)在制藥工業(yè)的主要矛盾。如果說輝瑞以1600億美元收購艾爾健作為避稅手段引起美國財政部的反應還有情可原，微不足道的Turing引起整個社會對制藥行業(yè)的口誅筆伐則預示嚴重的危機正在醞釀之中，某種形式的限價政策呼之欲出。

新藥競爭的變化一日千里，去年槍管都打紅了的丙肝領域現(xiàn)在已經風平浪靜。今年新藥的主戰(zhàn)場轉移到了腫瘤免疫療法。哨卡抑制劑適應癥擴大到肺癌、腎癌、和一線黑色素瘤，并可能把一些專利遠未到期的新藥趕出這些適應癥。CAR-T雖然在血液腫瘤有所斬獲，但耐藥還是存在而且在實體瘤仍然久攻不下。但是這些免疫療法在某些病人產生的持久應答令我們在對癌癥宣戰(zhàn)43年后第一次看到了取勝的一線希望。第一個溶菌腫瘤疫苗T-Vec、第一個生物仿制藥Zarxio在美國上市也可能是大潮的潮頭，而第一個女性性功能障礙藥物Addyi則被認為是FDA過為小資。兩個領先的PCSK9抑制劑如期上市，雖然第一個適應癥還十分狹窄，而小分子降脂藥ETC1002因為療效欠佳以及廠家和FDA的溝通失誤似乎難以成為主要威脅。禮來終止了evacetrapib的臨床，而默沙東將完成anacetrapib的REVEAL試驗，但多數(shù)人認為HDL藥物大勢已去。江山代有才藥出，各領風騷一兩年。

雖然多個DPP4抑制劑今年證明可以安全降糖，但SGLT抑制劑Jardiance成為第一個顯示心血管收益的降糖藥，但機理似乎不是降糖而是改善心衰，整個SGLT抑制劑家族也因罕見酮酸癥被黑框警告。本來就可能成為超級重磅的心衰藥物Entresto可能會從其降壓療效獲得更多利潤。在SPRINT高血壓臨床試驗后Entresto身價進一步提高，因為這個大型試驗發(fā)現(xiàn)血壓控制在120毫米更有益。HER2靶向抗體和化療藥物組成的抗體藥物偶聯(lián)（ADC）原來部分療效來自免疫系統(tǒng)，而免疫哨卡抑制劑的療效得依賴胃腸道細菌組成。關公戰(zhàn)完秦瓊穿越去找黃飛鴻，黑貓白貓抓住耗子才是好貓。腫瘤應答率、無進展生存期、生存期至少在肺癌似乎關聯(lián)不大。病人依靠科學，科學家依靠運氣。

禮來和百健的粉狀蛋白抗體solanezumab和aducanumab分別有一些積極進展，惹得羅氏也重返阿爾茨海默。另一個阿爾茨海默藥物，葛蘭素就將RVT101以500萬轉讓后被包裝上市一度市值超過30億美元，引發(fā)業(yè)界對生物制藥泡沫的質疑。NASH領域OCA獲得FDA突破性藥物并率先進入三期臨床，吉利德等大企業(yè)也紛紛NASH，但Genfit的GFT505二期臨床失敗。RNA、DNA藥物還在艱難地爬坡。DMD的兩個藥物基本上市無望，整個罕見病的研發(fā)勢頭比兩年前明顯放緩。雖然Bluebird Bio的鐮刀狀細胞貧血藥物LengiGlobin在第一例病人顯示療效，但Mydicar在心衰臨床試驗失敗，另一個基因療法在LCA三年后失效，令人對基因療法是否一勞永逸產生懷疑。諾華IL17A抗體Cosentyx上市，但安進的IL17受體抗體brodalumab卻因意外自殺傾向摔倒在終點線前。同樣令人惋惜的是Zafgen減肥藥物beloranib三期臨床因兩例死亡事件已經無力回天，而已經上市的幾個減肥藥今年都是餓的瘦骨嶙峋。新藥研發(fā)不僅道路漫長，而且隨時都可能遭受滅頂之災。

FDA不僅批準了40個新藥，而且多次比PDUFA提前數(shù)月批準重要產品。Opdivo用于肺癌只用了4個工作日，以至于某些人質疑FDA的96%批準成功率是否過于寬松。但今年FDA也第一次取消了默沙東丙肝藥物的突破性藥物地位，在DMD患者家長聲淚俱下的懇請中并未放棄科學原則。現(xiàn)在美國有些州的新藥嘗試權法以及國會剛剛通過的21世紀治愈法案會進一步考驗FDA的立場。

今年出了兩位華人科學家英雄。第一個是中國本土首位諾貝爾科學獎獲得者屠呦呦教授。青蒿素挽救數(shù)以百萬計的生命受之無愧，但到底是中藥還是西藥現(xiàn)在還沒搞清楚。CRISPR-Cas9成為今年全球最重要的新技術，不僅令靶點確證這個新藥研發(fā)關鍵步驟更加簡單易行，CRISPR改造的異體CAR-T暫時控制了一個英國嬰兒白血病。連比爾蓋茨都開始投資這個新技術，而張鋒則成了和雷鋒一樣如雷貫耳的科學英雄。中國企業(yè)同樣顯示了要與世界強國平起平坐的氣勢。恒瑞將PD-1抗體SHR-1210海外權益賣給Incyte，信達和禮來建立了廣泛的技術合作，而和黃和百濟分別準備在美國上市。中國制造到中國創(chuàng)造，世界第二醫(yī)藥市場應該具備決定自己命運的研發(fā)能力。

藥價壓力是制藥工業(yè)2015年最為重要的特征，這會令以后的新藥競爭更激烈、節(jié)奏更快。機會稍縱即逝，即使輝瑞、禮來也只能對著PD-1望洋生嘆。隔靴搔癢式的雞肋藥物將徹底失去生存空間，制藥史剛學到立普妥的同學可以跳過這一章了。萬物生長靠太陽，制藥行業(yè)的太陽就是支付部門。陽光不足正是考驗產品價值的時候，以后不能顯著改善標準療法的新藥必然會受到支付部門的擠壓。藥竟人擇，適者生存。

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