第八屆藥源年會(huì)回顧與啟示

2016年4月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

2016年4月23日，第八屆藥源年會(huì)在伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校召開。兩個(gè)成功發(fā)現(xiàn)上市新藥的大學(xué)教授，埃默里大學(xué)的Dennis Liotta和UCLA的Michael Jung分別介紹了他們發(fā)現(xiàn)艾滋病藥物Emtricitabine和前列腺癌藥物Enzalutamide的有趣歷程和現(xiàn)在的科研項(xiàng)目。艾伯維的Andrew Souers則回顧了剛剛被批準(zhǔn)上市的首個(gè)蛋白-蛋白相互作用和第一個(gè)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡藥物Venetoclax的漫長開發(fā)歷史。Incyte的Andrew Combs詳細(xì)講述了小分子免疫療法最領(lǐng)先項(xiàng)目IDO抑制劑競爭中最領(lǐng)先分子epacadostat的發(fā)現(xiàn)過程。最后Juno的Sam Blackman介紹了現(xiàn)在火熱的CAR-T治療概況和他們自己療法的一些新數(shù)據(jù)。

兩位教授沒有大藥廠的龐大支持體系，所以采用了改造已知內(nèi)源性先導(dǎo)物的策略。現(xiàn)在多數(shù)工業(yè)界項(xiàng)目開始于高通量篩選（HTS）。雖然現(xiàn)在NIH有幾十萬小分子庫但和大公司上百萬、更多樣化的化合物庫比較，NIH的化合物相對(duì)簡單、理化性質(zhì)略遜一籌、生物活性根據(jù)也略差。而且HTS耗資巨大，所以兩位教授的策略非常實(shí)用。其中Jung只合成了162個(gè)化合物就找到了Enzalutamide，效率非常驚人。一個(gè)有趣的故事是Jung本人是純有機(jī)化學(xué)家，所以對(duì)藥化和生物都沒有太多經(jīng)驗(yàn)。但是這個(gè)經(jīng)驗(yàn)缺乏的另一面是不受傳統(tǒng)觀念的限制，經(jīng)驗(yàn)和偏見有時(shí)只有一線之隔。比如業(yè)界著名的5規(guī)則，連Andrew Combs昨天也說RO5對(duì)新藥研發(fā)產(chǎn)生了致命的副作用。

三個(gè)工業(yè)界例子各有特色。BCL2歷史漫長，無論從生物還是藥物化學(xué)角度看都挑戰(zhàn)巨大，沒有多少企業(yè)相信這個(gè)靶點(diǎn)，所以造成艾伯維me-only這個(gè)現(xiàn)在新藥競爭非常少見的格局。IDO雖然有段歷史，但是在最近免疫療法大紅大紫之后才突然成為赤手可熱的明星項(xiàng)目。前幾年的助跑令I(lǐng)DO正好踏上現(xiàn)在突然爆發(fā)的IO大潮,所以有些運(yùn)氣成分。CAR-T則是現(xiàn)在血液腫瘤最顛覆性的治療策略，但其生產(chǎn)、審批、使用也為制藥工業(yè)提出前所未有的挑戰(zhàn)。

這些新藥使用了截然不同的發(fā)現(xiàn)方法，但是最后殊途同歸都找到挽救病人生命的寶貴藥物。Jung在發(fā)現(xiàn)Enzalutamide后又開始了針對(duì)骨質(zhì)疏松、深度開發(fā)二甲雙胍、長壽美容等新項(xiàng)目。難以想象這些項(xiàng)目會(huì)像Enzalutamide一樣成功，但是這種大撒網(wǎng)的尋找新藥方式卻有其深刻的根據(jù)。尋找新藥如同兩年前尋找MH370的殘骸，最關(guān)鍵的步驟之一是找到任何一點(diǎn)蛛絲馬跡，所以最有效的辦法是大范圍內(nèi)搜尋。一旦找到即使一小片碎片，找到整個(gè)飛機(jī)是相對(duì)容易的事情。

但新藥研發(fā)的現(xiàn)狀更像3年前那次英國著名的烏龍馬拉松賽。那次比賽5000參賽者只有一人完成比賽，其余選手在第二名帶領(lǐng)下跑錯(cuò)了路線。新藥研發(fā)也是絕大多數(shù)人看不到路線，只能看見自己前面選手怎么跑。比馬拉松更復(fù)雜的是新藥研發(fā)最領(lǐng)先的選手90%情況下也不知正確路線怎么走。新藥不是像登月那樣的工程學(xué)問題，只要投入足夠資金就可以解決。最近美國政府提出的腫瘤登月計(jì)劃雖然沒有明確資金去向，但拜登副總統(tǒng)在AACR閉幕式的講演多次提到免疫療法，并且沒有提到任何其它技術(shù)方向。這是非常強(qiáng)烈的導(dǎo)向。不可否認(rèn)IO很有前景，但不可能是腫瘤治療的全部。

這次會(huì)議的5個(gè)報(bào)告都很精彩，也教給我們很多經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。但我認(rèn)為最值得大家思考的是新藥研發(fā)到底更像尋找MH370還是更像登月。前者要求企業(yè)必須勇敢地忍受孤獨(dú)，后者要求在認(rèn)準(zhǔn)方向上更強(qiáng)有力的投入。哪個(gè)策略更有效？請(qǐng)關(guān)注今年秋季的第九屆藥源年會(huì)。