震撼：諾華CAR-T細(xì)胞療法CTL019在2期r/r ALL臨床試驗(yàn)中獲得93%的完全應(yīng)答率

2015年12月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

【新聞事件】：制藥巨頭諾華日前在第57屆美國血液學(xué)年會(huì)（ASH）上報(bào)道，其CAR-T細(xì)胞療法CTL019在一個(gè)有59例復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病（r/r ALL）兒童或年輕成年患者參與的2期臨床試驗(yàn)中取得了難以置信的93%完全應(yīng)答率（55/59）。1年生存率為79%（95% CI, 69-91%），其中55%的患者保持完全緩解12個(gè)月以上（95% CI, 42-73%）。這些患者之前都接受過標(biāo)準(zhǔn)療法治療沒有應(yīng)答或多次復(fù)發(fā)。該臨床試驗(yàn)在費(fèi)城兒童醫(yī)院（CHOP）進(jìn)行，這是至今為止治療復(fù)發(fā)或難治性ALL兒童或年輕成人患者的最大CAR-T臨床試驗(yàn)。如果不出意外，諾華將在2016年向FDA遞交CTL019的上市申請(qǐng)，并有望在2017年甚至更早獲得FDA批準(zhǔn)。

【藥源解析】：急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）起源于淋巴細(xì)胞，是一種B或T細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生引起的惡性腫瘤。這些異常增生的細(xì)胞不僅在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同時(shí)也可侵及骨髓外的組織，如腦膜、淋巴結(jié)、性腺、肝等。0～9歲的兒童是ALL的高發(fā)人群，占兒童白血病的70%以上。隨著造血干細(xì)胞移植和聯(lián)合化療的逐步完善，早期ALL患者的治療獲得較好療效，大約80%的兒童和30%的成人能夠獲得長期無病生存，并且有治愈的可能。但遺憾的是也有一些難治性患者對(duì)現(xiàn)有療法不應(yīng)答或治療之后迅速復(fù)發(fā)，而這些復(fù)發(fā)或難治性患者的預(yù)后非常差，平均生存期通常不到一年。

嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）是制藥工業(yè)近期最重要的顛覆性發(fā)現(xiàn)之一。CAR-T療法通過采集患者的外周血并提取T細(xì)胞，把病人的免疫T細(xì)胞在體外通過生物技術(shù)改造，令其識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞輸回給病人，達(dá)到識(shí)別、殺死癌細(xì)胞的治療效果。比如CTL019是把患者的T細(xì)胞加上識(shí)別B細(xì)胞表面抗原CD19以及CD3和CD137（4-1BB）這兩個(gè)激活T細(xì)胞的信號(hào)接收蛋白域偶聯(lián)而成。因?yàn)镃D19主要在B細(xì)胞表達(dá)所以CTL019副作用相對(duì)較小。CAR-T細(xì)胞療法和傳統(tǒng)療法的另一個(gè)主要區(qū)別是它進(jìn)入人體后還會(huì)繼續(xù)繁殖。比如賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June在2010年為一個(gè)6歲的白血病小女孩，艾米麗?懷特黑德進(jìn)行了CAR-T細(xì)胞療法，現(xiàn)在經(jīng)過了5年她體內(nèi)依然還有這種改造過的白細(xì)胞存在。也就是說即使癌癥復(fù)發(fā)，這些依然存在的有效T細(xì)胞也能把重新出現(xiàn)的癌細(xì)胞殺死，在一定程度上解決了癌癥復(fù)發(fā)的問題。

CTL019日前報(bào)道的2期臨床結(jié)果和之前只有一半病例參與的1期臨床結(jié)果（完全緩解率92%，36/39）幾乎完全相同。不良事件的發(fā)生率也非常相似，88%的患者（52/59）出現(xiàn)1-4級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），表現(xiàn)為高燒、惡心、肌肉疼痛等炎癥反應(yīng)，有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)低血壓和呼吸困難。其中大約四分之一需要治療，但所有癥狀經(jīng)過IL-6受體拮抗劑tocilizumab治療后都得到逆轉(zhuǎn)。CTL019在2014年7月獲得美國FDA的突破性藥物認(rèn)定，治療復(fù)發(fā)或難治性的ALL。

除了細(xì)胞因子風(fēng)暴以外，CAR-T細(xì)胞療法的廣泛推廣還受到其它挑戰(zhàn)。比如CAR-T療法不是傳統(tǒng)的藥物，其治療程序非常復(fù)雜，不僅需要培訓(xùn)高級(jí)的專業(yè)人員，對(duì)臨床設(shè)施的要求也非常高。在美國一次CAR-T的治療成本據(jù)說高達(dá)50萬美元以上。如何把目前專業(yè)人員處理的、復(fù)雜的、高門檻的整個(gè)過程自動(dòng)化、流程化，減少成本是CAR-T療法獲得廣泛應(yīng)用的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。CAR-T另一個(gè)亟需解決的問題是到目前為止CAR-T的巨大成功還僅限于血液腫瘤，而在更多的90%固體腫瘤中療效欠佳。比如在一個(gè)靶向HER2的CAR-T細(xì)胞療法CART-meso的一個(gè)1期臨床試驗(yàn)中，最先使用CART-meso的6個(gè)病人沒有應(yīng)答，但有4例在用藥4周后病情穩(wěn)定。所以實(shí)體瘤療效是CAR-T療法的又一個(gè)關(guān)鍵門檻。如論如何，CAR-T細(xì)胞療法都是制藥工業(yè)當(dāng)之無愧的顛覆性發(fā)明，本站之前甚至把其比作醫(yī)藥界的阿波羅11。