Neratinib二期臨床腹瀉嚴重，Zytiga被NICE拒絕：兩條獵豹同時受傷

2015年12月12日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天Puma生物科技公布了其乳腺癌藥物neratinib的ExteNet實驗第三年結果。雖然轉移性復發(fā)率（neratinib組無復發(fā)為90.5%，對照組為88.6%）基本和兩年的結果一致（93.9%對91.6%），但三年療效依然和兩年比有所降低，令人擔心會ExteNet重蹈HERA試驗覆轍（2年時看到的療效到5年時基本消失）。另外40%的患者出現(xiàn)3級以上腹瀉，也是一個巨大的使用障礙。Puma股票下降6%，今天的67美元和巔峰的270美元比已經(jīng)損失四分之三。

今天英國的NICE拒絕在晚期前列腺癌患者使用化療前支付強生的藥物Zytiga，認為其價值與價格不相符，但同意支付Astellas的Xtandi。Zytica是Puma現(xiàn)在CEO Alan Auerbach在Puma之前創(chuàng)立的Cougar生物科技所開發(fā)，但三期未完成被強生以10億美元收購。今天Auerbach養(yǎng)的兩條獵豹同時受傷，飽嘗新藥之艱辛。

【藥源解析】：Puma去年公布ExteNet兩年結果時曾經(jīng)一天股票上揚3倍，引來很多人嘲笑輝瑞有眼不識泰山把這么好的neratinib廉價賣了。ExteNet是比較在早期HER2陽性乳腺癌患者手術后使用一年赫賽汀之后使用neratinib和安慰劑的無進展生存率，去年公布時只說復發(fā)風險降低33%，但沒說絕對風險。今年ASCO之前才公布絕對風險是從從8.4%降到6.1%，令投資者大失所望。另外這個實驗是比較neratinib和安慰劑，而不是和赫賽汀比，也令人生疑。再就是NERA的前車之鑒，大家擔心兩年時觀察到的這個收益能否持續(xù)。但最令投資者失望的是40%的三級腹瀉。去年在一個叫做ExteNet的晚期乳腺癌二期臨床中neratinib錯過一級終點和一個二級終點，曾引發(fā)股票下滑。

Neratinib和葛蘭素的老藥Lapatinib的作用機理相同，都是同時抑制HER2和EGFR，但前者是不可逆抑制劑，后者則是可逆型。Lapatinib于2007年上市，市場表現(xiàn)并不很好，2012年全球銷售3個多億美元，而后開始下滑。去年ASCO公布的一個叫做ALTTO的超大型（8000多人）乳腺癌結果中，Lapatinib+赫賽汀和赫賽汀比并沒有增加無進展生存率，是去年ASCO的一個大事。現(xiàn)在Lapatinib被葛蘭素賣到諾華，已經(jīng)基本絕跡于江湖。HER2二聚抑制劑Perjeta和ADC Kadcyla的上市令HER2陽性乳腺癌變的非常擁擠。

所以即使Neratinib上市，其市場表現(xiàn)也令人擔憂，今天NICE對Zytiga的態(tài)度再度提醒投資者現(xiàn)在支付環(huán)境的嚴酷。2010年Zytiga在一個叫做COU-AA-301的晚期前列腺癌三期臨床中在化療失敗后使用比安慰劑延長OS 4.6個月，但2011年在一個叫做COU-AA-302針對未使用化療的晚期前列腺癌患者的三期臨床中在OS未達到統(tǒng)計顯著時實驗被提前終止。理由是另一個一級終點rPSF已經(jīng)達到統(tǒng)計顯著，加上COU-AA-301的OS療效，繼續(xù)進行COU-AA-302有倫理問題。雖然當時（1088病人中333死亡）已經(jīng)接近統(tǒng)計顯著，加上其它輔助證據(jù)幾乎可以肯定Zytiga在化療之前使用也會延長OS，但是畢竟強生沒有這個數(shù)據(jù)。這也正是今天NICE限制的適用人群。這個教訓以后所有企業(yè)都要記住。Medicines are for the people, but sometimes profits don't follow。

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