藥化解難：結(jié)構優(yōu)化中的羧酸電子等排體（isostere）

2013年6月1日 | Filed under: 藥物化學,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：朱貴東

據(jù)不完全統(tǒng)計，全球上市的藥物分子有超過450個含有羧酸官能團。帶有負電荷的羧酸具有水溶性高、生物利用度好等優(yōu)點，是常見的藥效基團（pharmacophore）之一。當然，羧酸作為候選藥也有許多缺陷，包括生物不穩(wěn)定性、尤其是對多種細胞膜的穿透性貧乏。藥物化學家充分利用生物電子等排體（bioisotere）來改良羧酸，既保持羧酸原有的優(yōu)點，而又避免可能的缺陷。

電子等排體（isostere ）是指具有類似的電子或立體構型的分子或原子集團，是分子結(jié)構優(yōu)化的最常見，且行之有效的手段之一。電子等排體的設計至少要考慮分子的三維形狀、電荷分布、親脂性等，即使如此，在很多情況下結(jié)果有時也很難估計，甚至有時效果完全相反。

羥肟酸（hydroxamic acid， 1）是羧酸最直接的電子等排體之一。和羧酸相比，羥肟酸酸性稍弱，離子化程度稍低，能顯著提高細胞膜的透析能力。缺點是體內(nèi)容易代謝成為羧酸，在氮原子上引入大一點的基團可以顯著提高羥肟酸的代謝穩(wěn)定性。磺酰胺（sulonamide，2）是筆者最推崇的藥效基團之一，也可能是羧酸最常見的電子等排體。盡管磺酰胺不呈平面結(jié)構，pKa約等于10，呈弱酸性。但是磺酰胺的兩個氧原子之間的距離和羧酸的兩個氧原子相當，在很多情況下可以模擬羧酸形成類似分子氫鍵。尤其有意思的是，通過引入貧電子芳雜環(huán)可以顯著提高磺酰胺的酸性（例如化合物12）。乙酰磺酰胺（acylsulfonamide，3）、磺酸酰胺（sulfonylamide，4）和磺脲（sulfonylurea，5）是另一類最常見羧酸的電子等排體，已經(jīng)成功應用到很多新藥設計當中。尤其重要的是，這類化合物對各種細胞膜的穿透能力要遠遠高于相應的羧酸。

四唑（tetrazole，6）是羧酸最常見的雜環(huán)電子等排體。四唑不僅pKa和羧酸相當，擁有類似的離子對，能形成雙向氫鍵，更重要的是四唑和羧酸一樣，呈平面結(jié)構，而又可以穿透細胞膜。只是體積上四唑稍大，負電荷和羧酸相比稍低。就筆者經(jīng)驗，盡管作為羧酸的電子等排體四唑有很多優(yōu)勢，但是很多含有四唑的化合物的藥物動力學特征不是最好，限制了四唑作為羧酸電子等排體的廣泛應用。和四唑一樣，惡唑烷二酮（oxazolidinedione，7）和5-氧基-1,2,4-氧基二唑（5-oxo-1,2,4-oxadiazole，14）也是平面結(jié)構，酸性和羧酸相比稍弱。方形酸（squaric acid，8）本身有兩個游離質(zhì)子，第一個質(zhì)子的酸性較強，pKa大約0.5左右。第二個質(zhì)子約3.5。三氟甲基醇（13）和三氟甲基酮（14）是羧酸的親脂性電子等排體，尤其有益于那些需要對腦屏障有較高透析率的中樞神經(jīng)類新藥的開發(fā)。

除此之外，羧酸還有很多其它電子等排體，比如象磷酸、硫酸，這些都不是筆者的最愛，這里不再敘述。

采用電子等排體取代羧酸至少要從兩方面考慮，如果羧基處在藥物分子和標靶蛋白結(jié)合的關鍵部位，形成一個或多個分子間氫鍵，電子等排體要求在三維形狀、空間構象和電荷分布上盡可能模擬羧基，結(jié)構上能和靶向蛋白形成類似的相互作用。而如果羧基處于化學結(jié)構的可變部分，比如暴露在溶液里，這種情況下，需要尋找能優(yōu)化分子成藥特征的官能團或分子結(jié)構。除此之外，根據(jù)先導化合物的骨架和藥效團的特征, 通過生物電子等排、分子雜合及骨架越遷等結(jié)構修飾策略，構建不同水平的新結(jié)構化合物，以便形成獨立的知識產(chǎn)權。

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