輝瑞終止inotuzumab ozogamicin的一個(gè)NHL三期臨床實(shí)驗(yàn)

2013年5月23日 | Filed under: 抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：朱貴東

制藥巨頭輝瑞日前（5月20日）宣布終止其ADC實(shí)驗(yàn)藥inotuzumab ozogamicin的一個(gè)關(guān)鍵三期臨床實(shí)驗(yàn)。這個(gè)代號為B1931008的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、雙組的臨床實(shí)驗(yàn)評價(jià)inotuzumab ozogamicin對不適合高劑量化療、復(fù)發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma或NHL）患者的安全性及療效。在這項(xiàng)研究中，治療組采用inotuzumab ozogamicin 和美羅華（Rituxan，通用名：利妥昔單抗，rituximab）聯(lián)合用藥，每月給藥一次，對照組采用苯達(dá)莫司汀（bendamustine）或吉西他濱（gemcitabine）/美羅華組合。中期數(shù)據(jù)分析指出，inotuzumab ozogamicin聯(lián)合用藥組和對照組相比沒有提高總生存率（OS）。

筆者認(rèn)為，Inotuzumab ozogamicin的這個(gè)三期臨床失敗對ADC類抗腫瘤藥的開發(fā)有較大影響。Inotuzumab ozogamicin和第一個(gè)上市的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Mylotarg在結(jié)構(gòu)上非常接近，后者因?yàn)楦弊饔幂^大在2010年撤出市場。研究人員相信mylotarg的副作用主要因?yàn)榻宇^不夠穩(wěn)定，在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)脫落并釋放高毒性的細(xì)胞毒素刺孢霉素。而Inotuzumab ozogamicin采用相同的效應(yīng)分子和雙硫健-腙健雙功能接頭。唯一的不同是抗體，采用抗CD22的人源化單克隆抗體inotuzumab。CD22是在百分之九十B細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的抗原。Inotuzumab ozogamicin四天的裂解率只有1-2%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于mylotarg，說明ADC的穩(wěn)定性不僅和使用的接頭有關(guān)，也和連接的單抗結(jié)構(gòu)相關(guān)，在一定程度上表明一旦解決了這個(gè)技術(shù)問題，將預(yù)示臨床的成功。Inotuzumab ozogamicin的這個(gè)三期臨床失敗說明，問題要遠(yuǎn)比想象的復(fù)雜，ADC藥物的開發(fā)可能遠(yuǎn)不止技術(shù)上的突破，還有更多前所未知的分子機(jī)制有待探討。

當(dāng)然，對輝瑞來說，Inotuzumab ozogamicin三期臨床的失敗商業(yè)上打擊較大，前不久其首席執(zhí)行官Ian Reads還表明Inotuzumab ozogamicin是輝瑞產(chǎn)品鏈上關(guān)鍵的一員，不過，輝瑞還會繼續(xù)考察Inotuzumab ozogamicin對于治療其它血液腫瘤的潛力。

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