既強(qiáng)調(diào)概念也注重結(jié)果：淺談美國(guó)FDA“突破性藥物”評(píng)審

2013年6月4日 | Filed under: 政策法規(guī),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 呂順

自美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在2012年7月9日簽署了《FDA安全與創(chuàng)新法案》以來(lái)，評(píng)審“突破性藥物”資格（Breakthrough Therapy Designation）作為美國(guó)FDA繼快速通道、加速批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)以后的又一個(gè)特別新藥評(píng)審?fù)ǖ勒綄?shí)施。到目前為止，美國(guó)FDA一共收到40份“突破性藥物”申請(qǐng)，其中小分子35份，生物藥5份。12份申請(qǐng)已經(jīng)被拒，18份仍在審查當(dāng)中。截止5月3日，獲得“突破性藥物”資格的包括如下10個(gè)藥物或藥物組合：

Ivacaftor（Vertext）治療囊性纖維化。
Ivacaftor + VX-809（Vertext）治療囊性纖維化。
Ibrutinib（強(qiáng)生和Pharmacyclics公司，三項(xiàng)）治療套細(xì)胞淋巴癌（MCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）和原發(fā)性巨球蛋白血癥腎損害（WM）。
LDK378（諾華）治療ALK陽(yáng)性、克里唑蒂尼（Xalkori）治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
Palbociclib（輝瑞）治療雌激素受體（ER）陽(yáng)性、HER2陰性，局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
Daclatasvir/Asunaprevir/BMS-791325組合（施貴寶）是無(wú)干擾素的治療丙肝的組合藥物
Lambrolizumab（默克）治療黑色素瘤
Daratumumab（強(qiáng)生和Genmab公司）治療多發(fā)性骨髓瘤。
SD-101（Scioderm）治療遺傳性大皰性表皮松解癥（EB）

“突破性藥物”資格的申請(qǐng)通常與IND一同提交，但也可以作為補(bǔ)充文件申報(bào)。“突破性藥物”至少滿足兩個(gè)條件：（1）適應(yīng)癥是嚴(yán)重或致命性疾病、（2）臨床前或初步臨床數(shù)據(jù)證明至少在一個(gè)臨床終點(diǎn)上明顯優(yōu)于現(xiàn)有療法。和“快速通道”一樣，“突破性藥物”的評(píng)審也是為了加速?lài)?yán)重或致命性疾病藥物的研發(fā)與審批。主要區(qū)別包括：前者要求至少在一個(gè)臨床終點(diǎn)上明顯優(yōu)于現(xiàn)有療法，而后者強(qiáng)調(diào)未滿足醫(yī)療需求。“突破性藥物”的認(rèn)定比“快速通道”更加嚴(yán)格，享有“快速通道”的所有權(quán)利。和“快速通道”相比，獲得“突破性藥物”資格的藥物開(kāi)發(fā)能得到包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導(dǎo)，保障在最短時(shí)間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。美國(guó)FDA承諾從以下幾個(gè)方面支持獲得“突破性藥物”資格的藥物開(kāi)發(fā)：

1. 保障廠家和評(píng)審人員在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中自始至終的信息溝通。
2. 對(duì)生產(chǎn)廠家即時(shí)提供獲得新藥審批必須的臨床或非臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的要求。
3. 確保臨床設(shè)計(jì)科學(xué)合理、可行性高、效果好。減少潛在低療效患者的招募人數(shù)。
4. 成立多功能項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，為藥物評(píng)審提供從藥理到生產(chǎn)的多方位咨詢(xún)，提高審批效率。
5. 必要情況下指定FDA高級(jí)官員和最有經(jīng)驗(yàn)的審評(píng)專(zhuān)家參與項(xiàng)目評(píng)審。

對(duì)FDA“突破性藥物”資格的解讀不能完全顧名思義。“突破性藥物”并不都是首創(chuàng)藥物（first-in-class）或新藥設(shè)計(jì)理念的創(chuàng)新。比如目前FDA批準(zhǔn)的十個(gè)“突破性藥物”中，固然有嶄新機(jī)制的象kalydeco（ivacaftor）、ibrutinib、palbociclib等創(chuàng)新藥，同時(shí)也包括me-too類(lèi)新藥lambrolizumab、LDK378，或幾種實(shí)驗(yàn)藥的組合（比如施貴寶的Daclatasvir、Asunaprevir、BMS-791325藥物組合）。所以，不能過(guò)度解讀“突破性藥物”資格。“突破性藥物”資格的評(píng)審是美國(guó)FDA為了加速?lài)?yán)重或致命性疾病藥物的研發(fā)與審批的又一個(gè)渠道。獲得“突破性藥物”資格也不代表或暗示FDA對(duì)最終新藥上市申請(qǐng)的任何承諾。然而，縱觀到目前為止FDA批準(zhǔn)的十個(gè)“突破性藥物”，筆者認(rèn)為FDA“既強(qiáng)調(diào)概念也注重結(jié)果”，也就是說(shuō)新設(shè)計(jì)理念固然重要，技術(shù)或分子的優(yōu)化也受到監(jiān)管部門(mén)的鼓勵(lì)。對(duì)新藥廠家來(lái)說(shuō)，反映了新藥研發(fā)以“首創(chuàng)新藥為主，深度優(yōu)化為輔”的新藥開(kāi)發(fā)趨勢(shì)。

囊腫性纖維化是一種遺傳疾病，其中一個(gè)亞型因?yàn)槿鄙僖环N酶，導(dǎo)致食物未被消化即進(jìn)入腸道，約有一半的患有囊腫纖維化的患者會(huì)發(fā)生重復(fù)性胸腔和肺部感染。Kalydeco代表基因?qū)W的又一個(gè)勝利，雖然只治療囊腫性肺纖維化的4%人群，但機(jī)理清楚，是真正分子和生物意義上的單一疾病。Kalydeco通過(guò)直接調(diào)控致病基因，療效顯著。另外，Kalydeco的研發(fā)模式反映未來(lái)新藥研發(fā)的方向：將來(lái)的疾病診斷不會(huì)僅以癥狀為標(biāo)準(zhǔn)，還要再?gòu)姆肿铀郊?xì)分，達(dá)到個(gè)體化或精準(zhǔn)治療的效果。這樣雖然患者人數(shù)減少，藥價(jià)不可避免地升高，但從社會(huì)學(xué)考慮，降低了大部分患者群采用低效或無(wú)效的治療，提高了醫(yī)療效果，以致醫(yī)療的社會(huì)總體投入并沒(méi)有顯著攀升。

布魯頓（Bruton）酪氨酸激酶（BTK）是調(diào)節(jié)成熟B細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞黏貼、凋亡和遷移的關(guān)鍵蛋白激酶。Ibrutinib（PCT-32765）是首創(chuàng)的BTK不可逆抑制劑，能有效地阻止腫瘤從B細(xì)胞遷移到適應(yīng)于腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境的淋巴組織。多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)證明，ibrutinib對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤顯示明顯療效。

周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）是一個(gè)很老而又頗具爭(zhēng)議的抗腫瘤靶點(diǎn)，自上世紀(jì)九十年代開(kāi)始就進(jìn)行過(guò)多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)，因?yàn)樗幮Р幻黠@且顯示較高毒性而一直未能進(jìn)入晚期臨床研究。鑒于CDK對(duì)正常細(xì)胞的調(diào)控功能，大部分業(yè)界專(zhuān)家相信尤其是廣譜的CDK抑制劑作為抗腫瘤藥的治療窗口會(huì)很小。Palbocyclib（PD-0332991）同時(shí)抑制CDK4和CDK6。這兩種蛋白激酶和細(xì)胞周期蛋白D結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期G1期的時(shí)相轉(zhuǎn)變。抑制CDK4、CDK6能阻止視網(wǎng)膜母細(xì)胞抑癌基因蛋白（Rb）的鈍化，因而干擾腫瘤的生長(zhǎng)。Palbociclib和來(lái)曲唑（letrozole）聯(lián)合用藥的一個(gè)二期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，和來(lái)曲唑單獨(dú)用藥相比，聯(lián)合用藥組的中位無(wú)進(jìn)展生存期從單獨(dú)用藥的7.5個(gè)月延長(zhǎng)至26.1個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。

CD38是一種II型跨膜糖蛋白，在多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤細(xì)胞表面呈現(xiàn)高表達(dá)，一直是單克隆抗體免疫療法的重要標(biāo)靶。然而，早期開(kāi)發(fā)的抗CD38抗體臨床前表現(xiàn)并不理想。Daratumumab是一種新型抗CD38的單克隆抗體，對(duì)特定CD38抗原表位呈現(xiàn)較高的親和力，能誘導(dǎo)高活性的抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性反應(yīng)（CDC），且不受骨髓干細(xì)胞存在的影響。盡管Daratumumab還處于早期臨床開(kāi)發(fā)（I/II期）階段，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，低劑量的daratumumab即能有效地抑制血液腫瘤的生長(zhǎng)。

遺傳性大皰性表皮松解癥（EB）至少包括23種不同類(lèi)型，和多種基因突變有關(guān)，致使相關(guān)蛋白的合成障礙或結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致不同解剖部位水皰的產(chǎn)生。這種致命性、預(yù)后差的遺傳性皮膚病，除了保護(hù)皮膚、防止感染等措施以外尚無(wú)特效療法。SD-101是一種外用藥膏用于治療多種遺傳性大皰性表皮松解癥（EB）。早期開(kāi)放標(biāo)簽的II期臨床結(jié)果證明，使用三個(gè)月的SD-101治療能使88%患者的皮膚損傷在一個(gè)月內(nèi)完全愈合，其余患者損傷面積還有57%的縮減。

和以上kalydeco、ibrutinib、palcocyclib、daratumumab和SD-101不同，Lambrolizumab和LDK378都不是首創(chuàng)新藥（first-in-class）。但早期臨床實(shí)驗(yàn)顯示，黑色素瘤患者對(duì)lambrolizumab（MK-3475）的應(yīng)答明顯高于同類(lèi)抗PD-1單克隆抗體nivolumab （BMS-936558），而LDK378對(duì)同類(lèi)首創(chuàng)ALK抑制劑克里唑蒂尼（Xalkori）治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者也顯示應(yīng)答。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序性死亡1（PD-1）受體是抑制T-細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)的分子機(jī)制之一。通過(guò)劫持激活的T-細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)，癌細(xì)胞得以逃脫免疫反應(yīng)，避免T-細(xì)胞的進(jìn)攻。已經(jīng)證明抗PD-1單克隆抗體nivolumab能有效地治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌或腎癌等。Lambrolizumab也是靶向PD-1，恢復(fù)免疫細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。有85名患者參加的Ib臨床實(shí)驗(yàn)顯示，有51%的患者表現(xiàn)出抗腫瘤應(yīng)答，有9%的患者在第12周或12周之后表現(xiàn)出完全應(yīng)答。

LDK378是選擇性的絡(luò)氨酸蛋白激酶ALK抑制劑，用于治療ALK陽(yáng)性、克里唑蒂尼（Xalkori）治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。雖然其避免抗藥性的分子機(jī)制還不清楚，諾華報(bào)道在一系列ALK陽(yáng)性，使用克里唑蒂尼治療仍然有進(jìn)展患者的一期臨床實(shí)驗(yàn)中，有高達(dá)百分之八十的患者對(duì)LDK378表現(xiàn)應(yīng)答。

施貴寶的另一個(gè)“突破性藥物”是daclatasvir和另外兩種在研抗病毒藥asunaprevir（一種NS3蛋白酶抑制劑）和BMS-791325（一種NS5B非核苷聚合酶抑制劑）的組合。幾天前施貴寶聲稱(chēng)在一個(gè)小型早期臨床實(shí)驗(yàn)中，這個(gè)不含有干擾素的三種藥物組合達(dá)到百分之百的持久性病毒學(xué)應(yīng)答（SVR)。盡管結(jié)論尚早，卻符合公眾對(duì)丙肝競(jìng)賽全口服,、治愈率高、周期短、以及毒副作用小的奪冠要求，受到FDA的“表?yè)P(yáng)”。

從以上對(duì)美國(guó)FDA“突破性藥物”評(píng)審結(jié)果的分析說(shuō)明，藥物監(jiān)管部門(mén)在希望發(fā)現(xiàn)具有新型機(jī)制的創(chuàng)新藥以外，也鼓勵(lì)在原有基礎(chǔ)之上進(jìn)一步完善現(xiàn)有療法。這個(gè)政策進(jìn)一步強(qiáng)化了FDA鼓勵(lì)能為患者帶來(lái)真正治療價(jià)值的新藥，而將疾病人群的大小放在次要位置。多種跡象表明原研藥公司在研發(fā)策略上將被迫轉(zhuǎn)型。曾經(jīng)支撐制藥工業(yè)多年的細(xì)微改進(jìn)大眾常見(jiàn)慢性病藥物的所謂“重磅藥物”模式正在退出歷史舞臺(tái)，取而代之的將是和已有藥物比較有顯著改進(jìn)的“突破性藥物”。筆者希望社會(huì)的需求和制藥業(yè)盈利模式的進(jìn)一步磨合將推動(dòng)這個(gè)“朝陽(yáng)工業(yè)”的新一輪飛躍。

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