輝瑞CDK抑制劑palbociclib獲得美國FDA“突破性療法”稱號

2013年4月14日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：朱貴東

【新聞事件】：制藥巨頭輝瑞本周三宣布，其細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑palbociclib（PD-0332991）獲得美國FDA“突破性藥物”稱號，這也是美國FDA自2012年7月進一步拓展“創(chuàng)新與安全法案”以來授予的第四個“突破性療法”，且是唯一一個未上市的實驗藥獲得該項殊榮。FDA的這項決議是根據(jù)palbociclib和來曲唑（letrozole）聯(lián)合用藥的一個二期臨床實驗結果，用于治療雌激素受體（ER）陽性、HER2陰性，局部晚期或轉移性乳腺癌。根據(jù)現(xiàn)有實驗結果，palbociclib聯(lián)合用藥和來曲唑單獨用藥相比，中位無進展生存期從單獨用藥的7.5個月延長至26.1個月，具有統(tǒng)計學顯著。主要副作用包括疲乏和嗜中性白血球減少。

【藥源解析】：CDK是一個很老而又具有爭議的抗腫瘤靶點，自上世紀九十年代開始就進行過多項臨床實驗，因為藥效不明顯且顯示較高毒性而一直未能進入晚期臨床研究。鑒于CDK對正常細胞的調控功能，大部分專家相信尤其是廣譜的CDK抑制劑作為抗腫瘤藥的治療窗口會很小。制藥巨頭賽諾菲、施貴寶、羅氏等制藥公司早些年就停止了其CDK抑制劑的開發(fā)。

筆者認為，CDK抑制劑的研發(fā)過程從很大程度上反映了新藥研發(fā)領域的兩種開發(fā)策略。上世紀九十年代，CDK是抗腫瘤研發(fā)領域的熱點之一，多路諸侯一擁而上，結果發(fā)現(xiàn)CDK抑制劑研發(fā)的難度要遠比預期難得多，CDK對所有細胞的增殖與死亡都起著關鍵的調控作用，廣譜的CDK抑制劑，尤其是針對未經過基因篩選的患者很難展現(xiàn)較高的治療窗口。劑量大了毒性太高，而小了又沒有藥效。所以，當時報道的CDK抑制劑基本沒有明顯的治療窗。其次，因為大部分CDK亞型的化學結構很接近，化學上也很難得到高選擇的抑制劑。理想狀態(tài)下，只有那些選擇性超過一千倍以上的化合物才真正具有臨床意義，而這個要求對于CDK的多種亞型來說在化學上幾乎是一個不可完成的目標。第三，研究CDK抑制劑還缺乏相關的生物標記物，從而很難根據(jù)基因特征來篩選患者。所以在開發(fā)策略上是“捏軟柿子”，“打不過就跑”，還是分析事物的本質，在原有基礎之上找到突破是研發(fā)理念的選擇，各有各的缺陷和優(yōu)勢。

策略上賽諾菲、施貴寶、羅氏等制藥公司選擇退出無可非議，因為任何公司的研發(fā)資源都有限，在當時情況下的確當然應該選擇哪些更有希望的研究課題。再加上腫瘤信號通路的復雜性和互換性，比如CDK2從一定程度上可以起CDK4和CDK6的功能，甚至也可以被其它信號通路取代，使CDK甚至整個蛋白酯酶研發(fā)領域更撲簌迷離。輝瑞的初步成功表明，選擇性地抑制精心挑選的一組激酶能取得更好的療效。Palbocyclib同時抑制細胞周期蛋白依賴性激酶亞型4（CDK4）和亞型6（CDK6）。CDK4、CDK6和細胞周期蛋白D結合，調節(jié)細胞周期G1期的時相轉變。抑制CDK4、CDK6能阻止視網膜母細胞抑癌基因蛋白（Rb）的鈍化，干擾腫瘤的生長。而且臨床結果的分析比較指出，palbocyclib的應答率和雌激素陽性直接相關，表明ER是較好的生物標記，也是這個早期臨床實驗成功的關鍵因素之一。輝瑞已經開始Palbocyclib的一個隨機、多中心、雙盲的三期臨床實驗，評價作為一線藥物，治療ER陽性、HER2陰性，局部晚期或轉移性絕經后婦女的乳腺癌。ISI分析師Mark Schoenebaum預測palbociclib要到2017年以后才能上市，銷售額峰值將高達二十到六十億美元。