路人丙侃研發(fā)(之十一) 類藥性和分子機理：制藥工業(yè)對歷史數(shù)據(jù)的相反詮釋

2013年4月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

真理越辯越明，任何決策只有在正反兩方面有平等話語權(quán)和智慧水準時才能保證其正確性。比如兩個政黨爭取選票或法庭上訴訟方和辯護方，如果一方占有絕對優(yōu)勢則很容易偏離真實情況。

制藥企業(yè)雖然理論上允許所有意見和建議，但實際上經(jīng)常是領(lǐng)導的意見更容易得到多數(shù)人的支持，所謂關(guān)鍵專家（key opinion leaders）的看法更容易被同行接受。今天講一講目前制藥工業(yè)的兩個主流規(guī)則和為什么同一群人看兩組數(shù)據(jù)會使用截然相反的邏輯。

規(guī)則之一是除非特殊情況只允許設(shè)計合成所謂的類藥化合物（drug-like compounds），之二是進入臨床開發(fā)的藥物必須有明確的作用機理。以前我在“新藥研發(fā)簡介系列”都分別講過這兩個話題，這里就不重復了。今天主要講講這兩個規(guī)則背后制藥工業(yè)對歷史數(shù)據(jù)的相反詮釋。

顧名思義，類藥化合物指和藥物分子類似的化合物。最早是由Lipinski總結(jié)的5規(guī)則（Rule of 5），后來各路諸侯添磚加瓦，增加了很多其它成藥性規(guī)則，比如3/75規(guī)則，F(xiàn)sp3規(guī)則等。這些規(guī)則的建立主要是看現(xiàn)在已有的藥物有什么分子特征，然后外推有這些分子特征的化合物更可能成藥。我就不仔細講這個分析方法的弊病了，只是想說兩點。一是“類似”很難定義。你說我和奧巴馬類似還是和我媽類似？論模樣我和我媽相似，論性別我和奧巴馬相同。二是藥物是極其罕見的東西，西人稱之為“黑天鵝”，相當于在經(jīng)霜3年的甘蔗根下住過至少兩年的原配蟋蟀。很多偶然必然的因素同時存在才能成藥，任何一單一成分貢獻有限。雖然這些成藥性規(guī)則確實有一定的理化基礎(chǔ)，但是實在不應該被整個制藥工業(yè)奉為神明。我們根本不知道什么樣的化合物更可能成藥（類藥性在一定程度上能預測哪些化合物藥代性質(zhì)可能更好，但這只是成藥的一小部分）

現(xiàn)在再來看看已經(jīng)上市藥物的分子機理。在很多疾病領(lǐng)域如中樞神經(jīng)系統(tǒng)和糖尿病，絕大多數(shù)藥物在上市時是沒有已知分子機理的。如果根據(jù)上面類藥性的邏輯分析，制藥工業(yè)應該選擇那些機理不清的項目，但實際上現(xiàn)在大的制藥集團幾乎不會把機理未知的藥物推向臨床。2008年輝瑞阿爾茨海默藥物Dimebon三期失敗后有人在Nature Medicine發(fā)表文章叫做“Mechanism matters”，把該臨床的失敗歸罪于其未知機理。這當然有一定道理，但令人費解的是前兩年Semagacestat，Bapineuzumab，和Solanezumab等多個機理十分明確的阿爾茨海默藥物失敗更慘烈時（>10億美元的損失）卻沒人出來寫一篇“Mechanism does not matter”。當然知道分子機理對于臨床開發(fā)，尤其是劑量選擇，副作用的理解，和個體化治療等有很大幫助。但問題是在這個問題上大家為什么不象類藥性那樣參考已有藥物的特征了呢？我曾有幸見過5規(guī)則的制定者Lipinski博士本人一面并問了他機理是否重要的問題，他當時回答“no company in its right mind would put a compound with unknown mechanism in clinic”。為了中美兩國人民的友誼，我就沒再問他為啥對類藥性和機理采用雙重標準。

在上面兩個問題上使用相反的邏輯反映了制藥行業(yè)有意無意對不同意見的打壓。又回到那個IBM股票的情況。如果你沒買大家都買的IBM但IBM漲了，人家問“what’s wrong with you?”，如果你隨波逐流和大家一起買IBM但IBM跌了，大家齊聲問“what’s wrong with IBM?”。如果主流公司都用某種模式，大家都愿意跟風。領(lǐng)導定了哪個路線，大家都幫著煽風點火。保護相反意見乃是保證一個企業(yè)不在錯誤路線上越滑越遠的關(guān)鍵。

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