路人丙侃研發(fā)(之十) 隱身大猩猩：藥物研發(fā)中的意外發(fā)現(xiàn)

2013年3月25日 | Filed under: 新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

前幾天講過偶然發(fā)現(xiàn)在過去新藥研發(fā)中的關(guān)鍵作用。從青霉素，偉哥，到幾乎整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物都是依賴科學(xué)家沒有錯(cuò)過跟蹤偶然幸運(yùn)事件的機(jī)會(huì)而導(dǎo)致這些重要藥物的誕生。在這個(gè)傳播小道消息比歷史上任何時(shí)候都方便的twitter時(shí)代，任何不尋常的意外療效都應(yīng)在網(wǎng)絡(luò)的某個(gè)地方有所報(bào)道。然而近些年來新藥研發(fā)有影響的偶然發(fā)現(xiàn)卻越來越少。是這類事件發(fā)生頻率低了還是科學(xué)家不關(guān)注這類事件了？如果偶然發(fā)現(xiàn)如此重要（在沒有絕大多數(shù)現(xiàn)在研發(fā)技術(shù)的時(shí)代找到阿司匹林，嗎啡，青霉素等現(xiàn)在還在使用的藥物），什么樣的企業(yè)文化能減少錯(cuò)過好機(jī)會(huì)的可能？

1999年Daniel Simons和Christopher Chabris發(fā)表一文章測(cè)試人的認(rèn)知缺陷。這個(gè)實(shí)驗(yàn)是有3個(gè)穿白色球衣和3個(gè)穿黑色球衣的人分別傳一個(gè)籃球，然后讓被測(cè)試者數(shù)白衣球隊(duì)傳多少次球，但在這個(gè)過程中（共約30秒）一個(gè)穿黑色衣服裝扮成大猩猩的人走到鏡頭中并對(duì)著鏡頭做鬼臉，文章說有50%的參試者由于專注于數(shù)白隊(duì)的傳球次數(shù)而沒看到大猩猩。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)揭示了人類認(rèn)知功能的一個(gè)重要弱點(diǎn)，即老話說的一心不可二用。如果大家承認(rèn)偶然發(fā)現(xiàn)對(duì)新藥研發(fā)的重要作用，制藥工業(yè)應(yīng)該采取適當(dāng)策略保護(hù)這個(gè)新藥來源。Simons實(shí)驗(yàn)表明，保護(hù)意外發(fā)現(xiàn)的最好辦法是讓科學(xué)家不要過于專注于某一特定研發(fā)模式或研發(fā)活動(dòng)，這樣當(dāng)大猩猩出現(xiàn)時(shí)你還有足夠的剩余認(rèn)知能力意識(shí)到非同尋常的事情出現(xiàn)了。但不幸的是，現(xiàn)在實(shí)際情況和這個(gè)理念正好背道而馳。藥物研發(fā)正在變成一條生產(chǎn)流水線。增加這個(gè)流水線的運(yùn)行效率而不是產(chǎn)出效率和質(zhì)量成為藥物研發(fā)的主要目標(biāo)，因?yàn)檫\(yùn)行效率可以隨時(shí)測(cè)定而研發(fā)質(zhì)量需10-15年的等待。一方面各公司不斷裁員以降低成本，另一方面團(tuán)隊(duì)需要不斷采集各種新增數(shù)據(jù)以“de-risk”（以前講過很多是不可知，無法de-risk），所以本來已經(jīng)超負(fù)荷的科研人員還要收集，分析更多以前不存在的數(shù)據(jù)。這相當(dāng)于Simons實(shí)驗(yàn)不斷增加白色球衣隊(duì)員人數(shù)，或者讓他們傳更多個(gè)籃球，然后讓你不光數(shù)他們傳幾次球，還要計(jì)算傳球速度，角度，預(yù)測(cè)哪個(gè)球落到哪個(gè)隊(duì)員手里，等等。在這種條件下，別說大猩猩像你揮手，就是沖你撒尿你也看不見。

新藥研發(fā)是在知識(shí)高度不完善條件下進(jìn)行的創(chuàng)新活動(dòng)，一個(gè)重要的偶然發(fā)現(xiàn)可以彌補(bǔ)很多知識(shí)缺陷，節(jié)省大量時(shí)間和猜測(cè)。這一點(diǎn)和所有事情都已知的工業(yè)生產(chǎn)有本質(zhì)區(qū)別。雖然提高運(yùn)行效率本身沒有錯(cuò)誤，但實(shí)際執(zhí)行中通常提高效率是以犧牲創(chuàng)新線索為代價(jià)。在知識(shí)不完整的情況下，制定一套大家必須遵守的SOP并以提高執(zhí)行這個(gè)SOP效率作為研發(fā)質(zhì)量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是錯(cuò)誤的。以前我多次提到如果按照SOP工作失敗受到的懲罰小于按科學(xué)家直覺行事的失敗，這在另一個(gè)層次限制了偶然發(fā)現(xiàn)的作用，即如果偶然發(fā)現(xiàn)不能用現(xiàn)有的SOP跟蹤優(yōu)化在現(xiàn)在的評(píng)價(jià)體系中人們不愿冒險(xiǎn)做這樣的項(xiàng)目。

新藥研發(fā)的不可預(yù)測(cè)性，豐年/災(zāi)年周期性，以及其長(zhǎng)周期和上市公司每季度都要向投資者匯報(bào)產(chǎn)品線進(jìn)展的經(jīng)營模式有很大的沖突，尤其在低谷階段。現(xiàn)在整個(gè)世界新藥研發(fā)處于低谷期，而多數(shù)投資者沒有這個(gè)知識(shí)和耐心等待新技術(shù)機(jī)會(huì)的出現(xiàn)，而是一味要求制藥公司采取他們能理解的方式提高效率。殊不知很多新的研發(fā)行為表面上可以提高效率，實(shí)際上錯(cuò)過了新藥最寶貴的財(cái)富：有價(jià)值的偶然發(fā)現(xiàn)(serendipity)。但是你無法評(píng)價(jià)你沒有看到的損失，只是看到產(chǎn)品線漸漸枯竭，所以大家只是抱怨自己沒趕上研發(fā)的黃金時(shí)期，好摘的果子都被摘完了。需要說明的是，華爾街季度報(bào)表并非影響研發(fā)產(chǎn)出的唯一因素，因?yàn)榈聡牟指褚蟾窈彩且患乙?guī)模很大的非上市公司，近年來同樣表現(xiàn)不佳，但不排除他們盡管無外界壓力也采用行業(yè)主流模式的可能。

科學(xué)家和其他所有人一樣認(rèn)知能力是有限的，應(yīng)該給他們大腦留個(gè)小金庫留意偶然重要事件。讓他們100%甚至超負(fù)荷按你制定的研發(fā)程序工作只有在你知道研發(fā)全部知識(shí)的條件下才合理，而即使最狂妄自大的管理者也不敢說他知道新藥研發(fā)的全部竅門。所以讓科學(xué)家認(rèn)真看整個(gè)球賽，不要要求他們只關(guān)注你也不知是否重要的指標(biāo)，比如白隊(duì)傳了幾次球。沒準(zhǔn)有一天新藥研發(fā)會(huì)再度“面朝大海，春暖花開”。

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