路人丙侃研發(fā)(之九) 發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物模式的變遷

2013年3月19日 | Filed under: 新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

先導(dǎo)物英文為lead compound，沒(méi)有大家公認(rèn)的準(zhǔn)確定義，每個(gè)公司對(duì)先導(dǎo)物的質(zhì)量要求各異。”Lead”原意為“線(xiàn)索”，但線(xiàn)索可大可小，有的線(xiàn)索很可靠，只要認(rèn)真跟蹤就可以找到目標(biāo)。而有的線(xiàn)索則是虛無(wú)縹緲，沒(méi)什么跟蹤價(jià)值。優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物原則上講應(yīng)該定義為能夠帶領(lǐng)你找到上市藥物的最初線(xiàn)索化合物。如何識(shí)別這樣的化合物以及避免跟蹤劣質(zhì)先導(dǎo)物顯然對(duì)項(xiàng)目的成敗有重要影響。

不難想像，先導(dǎo)物和藥物越接近越容易優(yōu)化成藥物。當(dāng)然“接近”在這里包含的內(nèi)容很多，包括一個(gè)藥物的所有性質(zhì)，不一定只是化學(xué)結(jié)構(gòu)的相似。實(shí)際上一個(gè)微小的結(jié)構(gòu)變化經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致非常大的性質(zhì)變化，所以性質(zhì)上的相似更重要。新藥研發(fā)早期，一個(gè)先導(dǎo)物一般在臨床已觀察到一定療效，比如第一代典型精神分裂藥物來(lái)自抗組胺藥物的意外療效。這樣的先導(dǎo)物優(yōu)化起來(lái)相對(duì)容易，但是這類(lèi)先導(dǎo)物數(shù)量太少。而且有時(shí)候臨床療效的意外發(fā)現(xiàn)不一定是藥物造成的，很多其它因素可能造成患者病情的緩解，即假陽(yáng)性觀察頻率較高。更重要的是你不能選擇你關(guān)心疾病的先導(dǎo)物而只能被動(dòng)等待，誰(shuí)也不知下一個(gè)偶然發(fā)現(xiàn)是治哪個(gè)病的。

所以后來(lái)大家想能否更系統(tǒng)，更主動(dòng)地發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物。當(dāng)然這個(gè)策略一般出于倫理考慮不能拿人測(cè)試，但以前藥物化學(xué)家自己測(cè)試自己合成化合物的現(xiàn)象十分普遍，自稱(chēng)兩條腿的小鼠。我念書(shū)的時(shí)候系里有個(gè)很有名的天然產(chǎn)物化學(xué)家據(jù)他學(xué)生講此公把他們組所有發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物都嘗一點(diǎn)，最后死于一種罕見(jiàn)的癌癥。但一般情況是用整體動(dòng)物。比如歷史上最大的一類(lèi)藥物，苯二氮?類(lèi)藥物，就是羅氏的傳奇人物L(fēng)eo Sternbach隨機(jī)設(shè)計(jì)的（實(shí)際是目標(biāo)產(chǎn)物反應(yīng)中生成的副產(chǎn)物，算是隨機(jī)設(shè)計(jì)，意外發(fā)現(xiàn)的。見(jiàn)The Benzodiazepine Story, J. Med. Chem.），后來(lái)發(fā)現(xiàn)在小鼠有鎮(zhèn)靜作用，成為后來(lái)諸多中樞藥物的先導(dǎo)物。這類(lèi)早期先導(dǎo)物的優(yōu)勢(shì)是在整體動(dòng)物或人有藥理效應(yīng)，但缺點(diǎn)是優(yōu)化太慢（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)消耗大量化合物和時(shí)間）。由于動(dòng)物療效涉及多個(gè)指標(biāo)，構(gòu)效關(guān)系不好分析。另外因?yàn)闄C(jī)理不清楚，適應(yīng)癥的選擇比較困難，這個(gè)體制下個(gè)體化治療是不可想象的。還有如果臨床開(kāi)發(fā)出現(xiàn)問(wèn)題，難以反推問(wèn)題的起因。比如如果二期臨床無(wú)效不知是人群選擇的不對(duì)，還是設(shè)計(jì)有問(wèn)題，還是動(dòng)物和人產(chǎn)生同一藥理反應(yīng)的靶標(biāo)蛋白有區(qū)別。把后一個(gè)因素排除很重要，因?yàn)槿绻滥闼幬镌趧?dòng)物靶標(biāo)蛋白的活性高而在人對(duì)應(yīng)靶標(biāo)的蛋白活性低你可以確定再怎么改進(jìn)臨床實(shí)驗(yàn)也無(wú)濟(jì)于事，應(yīng)該放棄這個(gè)藥物。所以人們意識(shí)到知道藥物的機(jī)理應(yīng)該是個(gè)很大的優(yōu)勢(shì)。

分子生物學(xué)的出現(xiàn)使這個(gè)愿望成為可能。最早的嘗試之一H2受體拮抗劑取得巨大的商業(yè)成功，造就了制藥工業(yè)的第一個(gè)重磅藥物甲氰咪呱，給這個(gè)模式提供了強(qiáng)有力的支持。James Black在80年代初寫(xiě)的一篇綜述（好像叫Receptor pharmacology）中對(duì)這個(gè)新的研發(fā)模式充滿(mǎn)了憧憬。純化酶或受體活性容易測(cè)，消耗化合物很少，構(gòu)效關(guān)系簡(jiǎn)單明了，所以深受藥物化學(xué)家的喜愛(ài)，迅速成為先導(dǎo)物優(yōu)化的主要工具。計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)尤其適合這個(gè)單一活性為主的優(yōu)化模式。組合化學(xué)和高通量篩選的興起使大規(guī)模篩選成為可能，幾乎任何蛋白都能找到一定活性的化合物，可做的項(xiàng)目擴(kuò)大到以前根本無(wú)法想象的程度。人類(lèi)基因組的破解更使大家堅(jiān)信藥物研發(fā)會(huì)成為高中生也做的事情。靶點(diǎn)多，化合物也多，只要高通量篩選把他們一配對(duì)，頂多再用計(jì)算機(jī)算一下，大家就等著數(shù)錢(qián)吧。

當(dāng)然事情從來(lái)沒(méi)這么簡(jiǎn)單。首先，靶點(diǎn)雖然很多，但其功能卻是模糊的，尤其是當(dāng)其功能受到藥物調(diào)控時(shí)機(jī)體的反應(yīng)基本無(wú)法預(yù)測(cè)。其次，僅僅有體外活性和有體內(nèi)活性及人體療效有很大區(qū)別。單是藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)一項(xiàng)就篩掉一大半體外活性化合物，后來(lái)的整個(gè)類(lèi)藥性運(yùn)動(dòng)都是為了解決這個(gè)問(wèn)題。在試管里和在有正負(fù)反饋，血流養(yǎng)分供給，和生命動(dòng)態(tài)平衡的體內(nèi)活性差異比人們想象的要復(fù)雜的多。這類(lèi)起始化合物質(zhì)量和比傳統(tǒng)的先導(dǎo)物差很多，整體性質(zhì)優(yōu)化難度顯著增加（雖然任何一單一性質(zhì)的優(yōu)化容易很多）。所以，90年代后新藥研發(fā)增加了一個(gè)步驟，叫hit-to-lead，就是先把篩選出的苗頭化合物優(yōu)化到傳統(tǒng)先導(dǎo)物的水平，即藥代較好，有一定體內(nèi)活性，無(wú)大的安全性問(wèn)題。這個(gè)看似不大的一步卻涉及很多內(nèi)容，現(xiàn)在為了保證新藥的療效，安全性，和開(kāi)發(fā)路徑的可控性，hit-to-lead和lead optimization的優(yōu)化指標(biāo)可以達(dá)到幾十個(gè)。即使如此，>90%進(jìn)入臨床的藥物以失敗告終。

發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物從臨床偶然發(fā)現(xiàn)，到整體動(dòng)物活性，到體外純化蛋白活性的變遷使新藥研發(fā)的主動(dòng)性和邏輯性逐漸增強(qiáng)，代價(jià)是先導(dǎo)物的質(zhì)量逐漸下降。過(guò)去30年，用純化蛋白高通量篩選是尋找先導(dǎo)物的主要手段。由于最近新藥產(chǎn)出下降，這個(gè)尋找先導(dǎo)物的模式也受到一定質(zhì)疑，首當(dāng)其沖的是風(fēng)投公司Aslepio Bioresearch的首席科學(xué)顧問(wèn)，原勃林格殷格翰神經(jīng)藥理總監(jiān)Frank Sams-Dodd。有關(guān)他的觀點(diǎn)以后再講。

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