藥物設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)什么？

2015年6月23日 | Filed under: 新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: webadmin

上周《Nat. Rev. Drug Discov.》一篇分析顯示設(shè)計(jì)符合類藥性（drug-like）規(guī)則的候選藥物并不能真正增加這些藥物在開發(fā)路程上的成功率。那么現(xiàn)在藥物需要如何設(shè)計(jì)才能保證一定的成功率呢？

首先藥物設(shè)計(jì)不是大學(xué)教科書里講的活性分子設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)活性化合物要容易無(wú)數(shù)倍。新藥在今天的藥監(jiān)、支付環(huán)境下想能為投資者帶來(lái)回報(bào)必須要顯著區(qū)別于標(biāo)準(zhǔn)療法，即新藥不僅要安全、有效，還要優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法。最早的類藥性設(shè)計(jì)主要是為了解決藥代的缺陷，后來(lái)選擇性也和這些性質(zhì)掛上勾了。但類藥性只是藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)次要考慮，多數(shù)人知道很多藥物違背這些規(guī)則，而符合這些規(guī)則的藥物也大部分無(wú)法成藥，具體對(duì)成藥有多大預(yù)測(cè)性沒(méi)有可靠數(shù)據(jù)。當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)的主要目標(biāo)包括足夠的活性、對(duì)大量常見(jiàn)蛋白的選擇性、在目標(biāo)組織在安全劑量下足夠的暴露等。臨床前動(dòng)物療效和安全性依然是重要的選拔標(biāo)準(zhǔn)，但僅僅有療效或沒(méi)有毒性還不行，因?yàn)榧訇?yáng)性、假陰性大量存在。

療效方面，除非特殊情況新藥確實(shí)需要通過(guò)動(dòng)物療效這一關(guān)（但有例外如Kalydeco）盡管很多動(dòng)物模型非常不可靠。不僅要有療效，還要有量效關(guān)系，即高劑量高療效、低劑量低療效。除此之外，現(xiàn)在一般需要有和機(jī)理相關(guān)的生物標(biāo)記的同步移動(dòng)，即劑量、生物標(biāo)記、療效三者同步改變。目標(biāo)組織的藥物濃度加上其活性必須能解釋上面這些變化。現(xiàn)在目標(biāo)靶標(biāo)敲除動(dòng)物被廣泛使用，如果設(shè)計(jì)的藥物在沒(méi)有靶點(diǎn)蛋白的動(dòng)物依然有活性，那則被認(rèn)為是脫靶效應(yīng)(off-target effect)。雖然不一定是壞事，但由于缺失的信息太多很少有公司愿意優(yōu)化這類療效，但例外是有的（如Zetia）。如果沒(méi)有KO動(dòng)物，至少要用一個(gè)結(jié)構(gòu)類似但無(wú)活性的所謂陰性對(duì)照做同樣實(shí)驗(yàn)。如果這個(gè)陰性對(duì)照有療效那也得按脫靶效應(yīng)算。很多人不理解為什么一定要mechanism based efficacy。簡(jiǎn)單的回答是這是風(fēng)險(xiǎn)控制的一個(gè)機(jī)制，雖然有成功案例，但作為一個(gè)模式無(wú)法持續(xù)。

安全性方面，新藥不僅在合理劑量不能有急性、慢性毒性以及對(duì)消化、中樞、循環(huán)等系統(tǒng)的干擾，還得規(guī)避罕見(jiàn)但致命副作用的風(fēng)險(xiǎn)。最有名的是hERG活性。這個(gè)離子通道會(huì)導(dǎo)致QT波（心電圖的一個(gè)指標(biāo)）延長(zhǎng)，而QT延長(zhǎng)和一種極罕見(jiàn)的心臟副作用有微弱的關(guān)聯(lián)。但由于這個(gè)毒性的嚴(yán)重性現(xiàn)在一般藥物要避免hERG活性。

藥代也是一個(gè)必須優(yōu)化的指標(biāo)，除了無(wú)藥可治的罕見(jiàn)病或威脅生病疾病如癌癥，一日一次給藥幾乎是必須。一是病人使用方便，二是這是個(gè)相對(duì)容易解決的問(wèn)題。因?yàn)镻K缺陷被后來(lái)藥物超過(guò)是個(gè)愚蠢的錯(cuò)誤。

現(xiàn)在慢性病人都同時(shí)服用多種藥物，所以藥物相互作用是個(gè)必須優(yōu)化的指標(biāo)，尤其是劑量較大的藥物。藥物不能抑制或誘導(dǎo)代謝酶如CYP的活性，也最好不要通過(guò)一種代謝酶清除，因?yàn)槿绻@個(gè)酶被其它藥物抑制則會(huì)引起血藥濃度的大幅度變化。

和標(biāo)準(zhǔn)療法的區(qū)別一般是用標(biāo)準(zhǔn)藥物和實(shí)驗(yàn)藥物在上面這些指標(biāo)比較。但臨床前模型很少有真正可靠的，最可靠辦法的還是作用機(jī)理的區(qū)分。機(jī)理正交也為和標(biāo)準(zhǔn)療法的復(fù)方組合成為可能。

當(dāng)代藥物優(yōu)化指標(biāo)眾多，到底哪個(gè)最關(guān)鍵沒(méi)人事先能預(yù)測(cè)。這是一個(gè)復(fù)雜的賭博過(guò)程，目標(biāo)不是百戰(zhàn)百勝，而是能達(dá)到1-2%的成功率以維持制藥工業(yè)的存在。每個(gè)模式都是負(fù)多勝少，每個(gè)模式都有大量例外。所以提高研發(fā)效率的文章鋪天蓋地，但幾乎沒(méi)有任何一個(gè)策略適用所有企業(yè)。新藥設(shè)計(jì)純粹是一門手藝，一門幾乎沒(méi)人真正掌握的手藝。

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