路人丙侃研發(fā)(之八) 優(yōu)質新靶點：新藥發(fā)現的瓶頸

2013年3月12日 | Filed under: 新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

新藥的發(fā)現過程復雜而漫長，涉及很多學科以及學術以外的因素，但是如果剝離所有技術細節(jié)，靶點的發(fā)現和確證是現在新藥發(fā)現的瓶頸和核心。換言之，如果大家知道哪個靶點確實有用，目前的藥物化學，藥理，毒理，臨床開發(fā)技術水平可以快速地發(fā)現，開發(fā)針對這個靶點的新藥。反過來，如果這個瓶頸不解決，其它領域的改進只會起輔助作用，很多時候根本無用，就像泰坦尼克號下沉時重新擺設甲板上的座椅和它是否沉海沒有關聯一樣。

當然這也不是絕對的。確實也存在好靶點找不到能在靶點組織達到足夠濃度的活性化合物（尤其是中樞和細胞內靶點）或活性，選擇性無法優(yōu)化到成藥水平的情況。90年代末，有一個非常熱門的靶點叫PTP1B，幾乎所有大藥廠都有這個項目，但到今天也沒有找到活性，選擇性，和過膜性足夠的藥物分子。不少蛋白-蛋白相互作用的靶點也可列入所謂的“nondruggable”靶點之列。但一般來說如果找到合適靶點，中等以上的研發(fā)團隊都可以找到相應的藥物。像DPP4，我估計得有30-40個公司找到了可以進入臨床開發(fā)的藥物。有了好靶點，即使找不到可逆配體，也可能找到共價不可逆配體，找不到小分子藥物也可能找到生物大分子配體。無法在蛋白水平調控還可能在RNA，基因水平調控。PCSK9是一個例子，雖然小分子藥物不好找，但短短幾年時間內已有多個公司找到大分子配體。賽諾菲的藥物已經進入三期臨床。輝瑞開發(fā)torcitrapib的時候為了解決其水溶性差的問題，專門買了一個特殊制劑公司。所謂只要路線對了頭，沒有饅頭可以有饅頭（知道這個典故的朋友估計不會太多）。

靶點的發(fā)現和確證是和新藥的發(fā)現糾纏在一起的，有些時候尋找適應癥或適應人群本身就是昂貴而漫長的過程。比如現在降低淀粉狀蛋白藥物還在摸索在疾病的哪個階段，哪類病人，使用多長時間才能定義這個靶點是否對治療阿爾茨海默癥有幫助。當然也有像PCSK9這樣大家公認，適應癥明確的優(yōu)質靶點。有些時候靶點的作用只有在高質量的配體被發(fā)現以后才能精確定義，所以因為沒找到合適配體而放棄的靶點人們可能永遠不會知道其價值。但幸運的時候靶點雖然在目標疾病無用卻在意外的疾病中起作用，如偉哥的靶點PDE5。然而絕大多數的情況是，針對新靶點的高活性，選擇性，合適藥代性質的化合物對疾病毫無幫助或副作用太大。90-95%的臨床藥物無法上市，對于全新靶點和大眾疾病（機理多樣而病人病理不均勻），這個比例還要高。優(yōu)質靶點的欠缺是現在新藥研發(fā)效率低下的根本結癥。

制藥工業(yè)面對這個現實的唯一選擇是重金投入尋找確證優(yōu)質靶點，或在臨床研究上加大投入，發(fā)現優(yōu)質先導物（在病人有效而非在純化酶有抑制活性的化合物，二者之間有巨大差別）。遺憾的是制藥工業(yè)在這兩個方面的投入都不夠，但在許多其它領域卻不斷投入或變換策略希望能改善新藥的產出。但是如果不拓寬靶點這個瓶頸，其它方面如藥物化學怎么改也只能起邊緣作用。如果以新藥產出作為評價標準，很多改革的效果甚至基本是不可知的。比如是用天然產物還是組合化學，自己內部做還是外包到CRO。這些策略到底起了什么作用難以準確評價因為即使二者有差別也基本被靶點效應調平了，哪個公司選/賭對了靶點哪個公司發(fā)現的藥物就多一點，其它因素作用微小。

一個繞開這個難題的辦法是開發(fā)機理未知藥物，但尋找高質量的臨床先導物是一個同樣艱難的任務。這個問題以后再講。

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