要聞點評2013-3-5：從HDAC抑制劑Belinostat淺談me-too藥開發(fā)前景

2013年3月6日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：朱貴東

【新聞事件】：據(jù)全球電信3月5日報道，由Topotarget和Spectrum制藥公司聯(lián)合開發(fā)的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）羥肟酸類抑制劑Belinostat在一個代號為BELIEF的多中心、開放標簽的臨床實驗中表現(xiàn)良好，和Spectrum的Folotyn（通用名：pralatrexate）或賽爾基因的Istodax（通用名：Romidepsin）相比，治療復(fù)發(fā)性或難治性外周T細胞淋巴瘤療效接近，客觀應(yīng)答率大致相同，達到預(yù)期實驗觀察終點。Topotarget和Spectrum準備在2013年中向美國FDA遞交新藥申報（NDA）。

【相關(guān)事實】：
? Belinostat（原先代號：PXD101）屬羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，根據(jù)治療復(fù)發(fā)性卵巢癌和T細胞淋巴癌的早期良好表現(xiàn)，在2010年被美國FDA授予快速評審地位。
? Belinostat由丹麥Curagen制藥公司研發(fā)，在2005年轉(zhuǎn)讓給TopoTarget制藥公司，而后TopoTarget又在2008年以二千六百萬美元收購Belinostat的全部開發(fā)權(quán)。在2010年TopoTarget和Spectrum制藥公司達成協(xié)議，共同開發(fā)Belinostat，其中TopoTarget負責(zé)百分之三十，Spectrum支付百分之七十的開發(fā)費用，Spectrum付給TopoTarget三千萬美元頭款，以及可能高達三億二千萬美元的里程碑付款。
? Folotyn（通用名：pralatrexate）是美國FDA在2009年批準的，治療復(fù)發(fā)性或難治性外周T細胞淋巴瘤的第一個新藥。
? Istodax（通用名：Romidepsin）也屬HDAC抑制劑，由賽爾基因研發(fā)，分別于2009年和2011年被FDA批準上市用于治療CTCL和外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。
【藥源解析】：除了基因變異，可逆性的表觀遺傳改變對腫瘤的形成和進展也起著重要作用。因此，針對表觀遺傳修飾功能相關(guān)的分子靶點逐漸演變?yōu)榭鼓[瘤領(lǐng)域的研究熱點。組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）通過對組蛋白和非組蛋白乙酰化過程的影響，在表觀遺傳調(diào)控方面起著極為重要的作用，越來越多的研究結(jié)果顯示，HDAC抑制劑能誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細胞分化、抑制血管生成、抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移等，尤其重要的是HDAC抑制劑表現(xiàn)更好的安全性。至今為止，已經(jīng)有兩個HDAC抑制劑被美國FDA批準上市，用于治療晚期淋巴瘤，約20個化合物進入不同階段的臨床試驗。

Belinostat屬羥肟酸類廣譜HDAC抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)上和Zolinza（Vorinnostat）以及Panobinostat屬同類化合物。Belinostat既可以采取靜脈注射，也可以口服，是一個不錯的me-too類HDAC抑制劑。根據(jù)今年1月24日舊金山淋巴癌論壇披露的早期結(jié)果來看，Belinostat作為單藥使用療效和Istodax以及Folotyn接近，治療PTCL的客觀應(yīng)答率（ORR）在百分之二十左右。但是Belinostat的安全性相對較高，更適合用于聯(lián)合用藥。Belinostat正在進行多項臨床實驗，治療PTCL、皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）、肝癌、和胸腺癌等。

和很多在研的Me-too類候選藥相比Belinostat還是快的，如果在2014年順利上市，和領(lǐng)先的同類新藥只差4-5年。當(dāng)然PTCL市場很小，屬孤兒藥，再加上未知的市場份額，能這個領(lǐng)域回收研發(fā)成本的希望不大，除非上市的HDAC抑制劑自身有很多諸如選擇性、溶解度、生物利用度等弊病。

【未來影響】：Zolinza和Istodax的上市是表觀遺傳調(diào)控劑成為新型抗腫瘤手段的標致，也表示HDAC作為新型分子靶點的成功。Belinostat作為HDAC抑制劑類me-too藥的代表，雖然有不俗的臨床表現(xiàn)，但商業(yè)前景很不樂觀。即使2014年得到FDA的首肯，Belinostat必須證明和同類藥相比明顯的優(yōu)勢才能保證其商業(yè)上的成功。尤其值得注意的是，很多me-too類候選藥的優(yōu)勢是早期在體外或動物上評價的，而通常展現(xiàn)的區(qū)別轉(zhuǎn)化到臨床要打很大折扣。再加上監(jiān)管部門的門檻越來越高，筆者以為me-too類新藥研發(fā)的黃金時代已經(jīng)不在，即使所謂的me-better能在臨床前實驗中表現(xiàn)一些特色，這些優(yōu)勢體現(xiàn)到臨床的機會依然會很小，很難從現(xiàn)有市場分到相當(dāng)?shù)氖袌龇蓊~。所以，除了要表現(xiàn)明顯的臨床優(yōu)勢以外，最好避免和競爭對手“正面沖突”，開發(fā)不同的適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥。Topotarget將在今年的ASCO年會上披露最新臨床實驗的詳細結(jié)果，屆時可以根據(jù)具體數(shù)據(jù)更好地預(yù)測Belinostat將來的商業(yè)表現(xiàn)。

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