綜述：EGFR抑制劑治療野生型NSCLC

2013年2月26日 | Filed under: 藥物化學(xué),文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：佚名

在2013年2月11日在線出版的《臨床腫瘤學(xué)雜志》(Journal of Clinical Oncology)上，發(fā)表了加拿大皇家內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會會員、渥太華大學(xué)的Scott A. Laurie博士等人的一項述評文章，該文對表皮生長因子受體EGFR抑制劑在EGFR野生型非小細胞肺癌中的作用進行了探討。表皮生長因子受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域出現(xiàn)的激活突變對某些非小細胞肺癌中的原癌基因起到了推動作用。然而，在世界范圍內(nèi)，多數(shù)患者EGFR仍為野生型(EGFR-WT)。

該文對部分隨機試驗的相關(guān)篩選數(shù)據(jù)進行了考察，其中包括可逆酪氨酸激酶抑制劑(TKI)厄洛替尼、吉非替尼，以及抗EGFR胞外區(qū)結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體—西妥昔單抗對EGFR-WT患者進行治療，通過考察臨床獲益相關(guān)的潛在生物標(biāo)記物，探討對EGFR-WT患者的治療效果。

EGFR頻繁出現(xiàn)的過表達現(xiàn)象對于評價EGFRI藥物在NSCLC作用起到了推動作用。目前對于EGFR-WT或狀態(tài)不明的患者，TKI藥物一線治療尚無效果。此類藥物的一線應(yīng)用應(yīng)僅限于EGFR突變呈陽性的患者。西妥昔單抗聯(lián)合順鉑-長春瑞濱的臨床獲益有限，但該方案在晚期NSCLC治療中的作用仍值得進行解讀，這是因為在其他取得陰性結(jié)果的試驗中，此類藥物與化療方法進行了聯(lián)用，并且試驗也將毒性及費用情況等其他因素也考慮在內(nèi)。通過轉(zhuǎn)換性維持治療的方式進行厄洛替尼給藥后，此前接受過鉑制劑治療的患者取得了有限的臨床獲益；然而，也應(yīng)對替換療法給予適當(dāng)考慮。而在考察二線治療過程中，TKI藥物是否與單藥化療相當(dāng)方面，相關(guān)臨床試驗的結(jié)果彼此矛盾。

二線治療應(yīng)考慮到藥物的毒性特征及患者選擇。因為臨床試驗表明，BSC可取得存活率相關(guān)臨床獲益，因此最好針對不愿接受其他細胞毒化療治療的患者使用TKI藥物。TKI藥物極少對EGFR-WT的患者產(chǎn)生藥效，但對于之前曾接受過治療的患者，單藥化療的有效率同樣不高，并且在病情出現(xiàn)穩(wěn)定的患者中，有相當(dāng)多比例患者的NSCLC自然史曾出現(xiàn)過改變。

最常見的用于評價的生物標(biāo)記物為，通過IHC、基因拷貝數(shù)及KRAS突變方法得到的蛋白表達情況。對于EGFR-WT患者而言，目前尚沒有相關(guān)生物標(biāo)記物可以清晰可靠地對不宜接受EGFRI治療的患者進行鑒別。

盡管EGFR IHC陽性患者及/或存在EGFR IHC陽性腫瘤的患者臨床獲益更佳，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)未能搞清陰性患者能否取得臨床獲益。針對BR.21及SATURN試驗進行的薈萃分析顯示，尚沒有相關(guān)的生物標(biāo)記物可穩(wěn)健地適合于厄洛替尼維持治療或針對難治性患者治療篩選。

針對生物標(biāo)記物進行的相關(guān)臨床試驗的前瞻性評價將有助于確定其在患者篩選中的效用。EGFR抑制劑可降低典型的痤瘡樣皮疹發(fā)生。有建議認為，出現(xiàn)中度至重度皮疹的患者使用此類藥物的效果更好。盡管早期皮疹可能是較佳治療效果的預(yù)測因素，但兩研究作者認為，其結(jié)果仍需進一步證實。直至目前，該方法仍不能替代常規(guī)腫瘤緩解性評價。

EGFR生物標(biāo)記物結(jié)果

較高比例的EGFR-WT患者無法從EGFRI中取得臨床獲益。為了改善患者預(yù)后，已有相關(guān)研究對數(shù)種治療策略進行了考察。在第二代EGFR TKI藥物相關(guān)研究中，一項雙盲、隨機臨床III期試驗對阿法替尼對腺癌患者的治療情況進行了評價，這些患者在出現(xiàn)病情進展前，已通過吉非替尼或厄洛替尼取得了至少≥12周的病情穩(wěn)定期。

研究結(jié)果顯示，阿法替尼可改善患者PFS (3.3 個月v安慰劑1.1個月; HR, 0.38; P = .001)，但未能改善患者的OS(HR, 1.08; 95% CI, 0.86至1.35)。此外，一項臨床II期試驗對Dacomitinib和厄洛替尼進行了對比研究，結(jié)果顯示Dacomitinib可改善患者PFS。

阻斷MET可改善EGFRI活性，已有兩項隨機、安慰劑對照臨床II期試驗證實了該效果，這兩項試驗主要針對此前進行過其他治療、但未接受過EGFR TKI治療的患者。經(jīng)tivantinib治療的患者PFS存在延長趨勢(HR, 0.81; P=.24)，EGFR-WT患者也存在該趨勢(HR, 0.70; P = .12); 該臨床獲益僅限于組織學(xué)類型為非鱗狀細胞癌的患者。KRAS突變患者也取得了明顯的臨床獲益(HR, 0.18; P <.01)。值得關(guān)注的是，MET陰性患者通過MetMAb治療后，結(jié)果反而更差(HR, 3.02; P=.021)。似乎尚無其他生物標(biāo)記物與預(yù)后結(jié)果存在關(guān)聯(lián)。

胰島素樣生長因子受體通路(IGF1R)活化是另一種潛在抗性途徑。但相關(guān)臨床試驗結(jié)果均不甚理想。他汀類藥物可抑制甲羥戊酸通路，對Ras等蛋白產(chǎn)生影響從而削弱蛋白的異戊烯化及EGFR信號傳導(dǎo)。在韓國進行的一項開放、隨機臨床II期試驗顯示，盡管患者整體預(yù)后無差異，但對于非腺癌EGFR-WT患者進行的探索性分析表明，與吉非替尼單藥相比，聯(lián)合治療方案的緩解率較高(分別為40% v 0%; P=.043)，患者PFS (中位時間分別為3.6個月v 1.7個月; P = .027)也得到了改善。

述評作者總結(jié)認為，在世界范圍內(nèi)，多數(shù)NSCLC患者為EGFR-WT。研究證據(jù)表明，盡管EGFRI的客觀緩解率較低，但在某些臨床條件下，部分EGFR-WT患者仍可取得有限、但具有臨床意義的存活時間獲益。EGFR-WT為一種異質(zhì)性基因型，但目前仍沒有一種試驗用或臨床用生物標(biāo)記物，足以穩(wěn)健地對能否取得臨床獲益的EGFR-WT患者進行篩選。某些策略可以改善患者預(yù)后，包括使用新一代EGFRI藥物及阻斷關(guān)聯(lián)通路等，這些都是正在進行的臨床試驗課題。

原文文獻：

Role of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in Epidermal Growth Factor Receptor Wild-Type Non-Small-Cell Lung Cancer.
J Clin Oncol 2013 :
Ottawa Hospital Cancer Centre, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada.