您知道嗎？青蒿素背后的合作之“痛”

2013年2月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：曾慶平

自1977年我國公布了青蒿素的分子結(jié)構(gòu)以后，我國研究人員完成的青蒿素抗瘧臨床試驗結(jié)果陸續(xù)在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表，引起世界衛(wèi)生組織（WHO）的高度關(guān)注。1980年12月5日，時任WHO總干事的馬勒致函我國衛(wèi)生部稱，鑒于氯喹抗性瘧的蔓延己達到不可遏制的地步，WHO迫切希望盡快在中國召開一次青蒿素及其衍生物的學(xué)術(shù)研討會。

與其說這是一次“求助”，不如說這是一次“摸底”。文革期間，中國基本處于與世隔絕的狀態(tài)，中國不了解外國的形勢，外國也不知道中國的情況。因此，擴大交流應(yīng)該是你情我愿、互利雙贏的好事。既然WHO主動“伸出橄欖枝”，中國政府很快就“笑納”了。

第一次國際合作：力不從心

由WHO的瘧疾化療學(xué)術(shù)工作組（SWG-CHEMAL）主持的青蒿素及其衍生物學(xué)術(shù)研討會，于1981年10月6-10日在北京隆重召開。會議共有7份研究報告，全部由我方代表宣讀，外方代表只有當(dāng)聽眾的份，不斷提問和參與討論，隨后還分成化學(xué)、藥理毒理和臨床3個小組進行實質(zhì)交流，他們把該問的問題都問遍了。會議最后通過了一個《發(fā)展規(guī)劃》，并建議中國盡快成立相應(yīng)的管理協(xié)調(diào)機構(gòu)，以便與WHO秘書處聯(lián)系落實規(guī)劃的實施。

1982年3月20日，國家衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理總局聯(lián)合成立“中國青蒿素及其衍生物研究開發(fā)指導(dǎo)委員會”（簡稱青蒿素指導(dǎo)委員會）。就在此前的1982年2月1-14日，SWG-CHEMAL委派秘書曲立格、科學(xué)顧問海佛爾和李振鈞訪華，先后參觀了北京、上海、桂林、廣州的有關(guān)科研單位和藥廠，并就我國與WHO開發(fā)研究項目的技術(shù)要求和資助問題初步達成合作協(xié)議。

為了給國外機構(gòu)提供青蒿素類藥物用于臨床試驗和國際注冊，中方計劃在兩年內(nèi)按照國際標(biāo)準(zhǔn)完成青蒿素（口服）、蒿甲醚、青蒿琥酯（針劑）制劑的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、臨床前藥理毒性實驗資料和臨床I、II 、III期等6項課題的研究工作，WHO則向中方提供人員培訓(xùn)、儀器設(shè)備和必要的純種實驗動物等。1982年3月，SWG-CHEMAL在日內(nèi)瓦召開會議，對1982年2月在中國簽訂的研究合作計劃進行精簡，只把青蒿琥酯治療腦型瘧列為優(yōu)先開發(fā)項目，同時提出對該制劑生產(chǎn)工藝的關(guān)切，擬向中方提出派遣美國食品藥物管理局（FDA）技術(shù)人員訪華，進一步了解藥廠生產(chǎn)與管理方面的情況。

根據(jù)WHO的提議并經(jīng)我國政府批準(zhǔn)，F(xiàn)DA檢查員泰斯拉夫在SWG-CHEMAL秘書曲立格陪同下，于1982年9月21-28日先后到昆明制藥廠和桂林第一、二制藥廠進行GMP檢查。對桂林制藥二廠生產(chǎn)青蒿琥酯針劑無菌車間GMP檢查的評語是：“在生產(chǎn)上缺乏嚴(yán)格的管理制度；在技術(shù)要求上，特別是制劑車間的無菌消毒和測試方法還缺乏科學(xué)依據(jù)；在廠房設(shè)計與設(shè)備維護方面尚不夠合理”。結(jié)論是：桂林第二制藥廠生產(chǎn)青蒿琥酯靜脈注射針劑車間不符合GMP要求，其生產(chǎn)的制劑不能用于中國以外地區(qū)的臨床試驗。

對昆明制藥廠的GMP檢查，F(xiàn)DA人員雖未寫出詳細(xì)檢查報告，但表示存在的問題與桂林制藥二廠類似。為了在我國物色到一個符合GMP要求的藥廠生產(chǎn)青蒿琥酯針劑，中方又推薦國內(nèi)生產(chǎn)條件最好的上海信誼制藥廠供其檢查，結(jié)果FDA人員得出的結(jié)論還是：生產(chǎn)條件不符合要求。由于制劑車間未能通過GMP檢查，我國與WHO的合作亮了“紅燈”！1982年9月30日，曲立格提出兩條可選方案：一是由中國新建一個符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的青蒿琥酯針劑生產(chǎn)車間，但這樣國際注冊可能要推遲3-5年；二是利用國外設(shè)備加工一批符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的制劑，盡快完成國際藥物注冊所需要的臨床前藥理毒性研究。

第二次國際合作：有始無終

青蒿素指導(dǎo)委員會認(rèn)真研究了曲立格的建議，權(quán)衡利弊后認(rèn)為爭取時間盡快完成青蒿素類藥物的國際注冊為上策，便于1982年11月11日致函曲利格，表示同意在國外加工一批青蒿琥酯制劑，同時希望WHO提出推薦合作研究單位。1983年1月4日，青蒿素指導(dǎo)委員會收到曲立格的回信，他推薦美國華爾特里德陸軍研究院與我國開展合作。2月14日，曲立格專程赴美國與華爾特里德研究院進行磋商。美方?jīng)Q定于5月30日派國防部國際衛(wèi)生事務(wù)局布朗和華爾特里德研究院海佛爾訪問我國，討論有關(guān)青蒿琥酯合作研究事宜。

鑒于事前對美方談判方案一無所知，加上時間倉促，青蒿素指導(dǎo)委員會擔(dān)心談判難以取得實質(zhì)結(jié)果，便于5月24日函告WHO，建議美方推遲訪問，并要求對方提前把合作方案寄給我方。12月22日，曲立格寄來《青蒿琥酯的研究合作協(xié)議書》正式文本，并稱該《協(xié)議書》己獲得WHO及美國國防部（DOD）同意，希望我方盡快安排三方會晤。接到《協(xié)議書》的第二天，即1983年12月23日，青蒿素指導(dǎo)委員會就召集會議對《協(xié)議書》進行討論，但我方認(rèn)為協(xié)議不是建立在“平等互利”和“友好合作”的基礎(chǔ)上，而是企圖以“條條框框”捆住我方手腳，引起與會人員的極大不滿，對《協(xié)議書》提出了很多實質(zhì)性的修改意見。

1984年2月17日，WHO熱帶病處處長盧卡斯來信，告知我方將于1984年3月13日來華討論《青蒿酯的研究合作協(xié)議書》事宜。1984年5月3日，衛(wèi)生部和國家醫(yī)藥管理局聯(lián)合向上級提交了關(guān)于批準(zhǔn)《合作研究青蒿酯協(xié)議書》的請示。1984年10月雙方批準(zhǔn)了該合作研究協(xié)議書。但是，出人意料的是，國外研究青蒿素的勢頭迅猛！瑞士羅氏制藥完成了青蒿素的人工合成，美國華爾特里德研究院已從本土采集的青蒿中分離出青蒿素，并測定了理化常數(shù)。曾出席WHO中國研討會的印度、英國等國專家，回國后就立即開始進行青蒿的引種栽培研究。

WHO熱帶病處盧卡斯處長當(dāng)時警告說：“你們研究的東西有被別人搶走的危險”。他這樣講的目的是勸告我方不要在《協(xié)議書》問題上與美國討價還價，實際上也是挑明了：你們手中已經(jīng)沒有什么籌碼了！在這種情況下，我方不得不請WHO對某些國家和機構(gòu)施加影響，轉(zhuǎn)告他們尊重中國的發(fā)明權(quán)和處理好雙邊關(guān)系，以便今后繼續(xù)合作。但是，這種“勸說”是徒勞的，因為我們已經(jīng)將青蒿素及其衍生物的發(fā)明全部公開了。

第三次國際合作：不了了之

1985年上半年，SWG-CHEMAL成員與美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）藥物化學(xué)部主任布魯西一行訪問上海藥物研究所。我方介紹了新開發(fā)的蒿甲醚的基本情況，對此他們非常感興趣。恰在此時，被派往美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）接受培訓(xùn)的一名中方人員給CHEMAL寫信說，青蒿琥酯可能不是最好的青蒿素衍生物（X.-D.Luo and A.Brossi.Unpublished Report to the CHAMAL Steering Commettee,1984）。于是，CHEMAL決定尋找青蒿琥酯的替代品，而蒿甲醚的出現(xiàn)正中其下懷！

不過，他們經(jīng)過分析后認(rèn)為，青蒿素的β-乙醚衍生物（蒿乙醚）的貯存穩(wěn)定性好，易溶于油相，最適合做成注射劑。因此，他們決定用蒿乙醚代替蒿甲醚，并給出以下理由：雖然蒿甲醚與蒿乙醚的療效相同，而且溶解性都比青蒿素好，但乙醚無毒，而甲醚可代謝成甲醛和甲酸而產(chǎn)生毒性。此外，β-蒿乙醚是一種良好的結(jié)晶體，而α-蒿乙醚是一種油狀物。為了研制蒿乙醚，他們從中國弄到一公斤青蒿素，其他少量來自美國密西西比州種植的青蒿。

1986年4月6-7日，在日內(nèi)瓦召開的會議上，SWG-CHEMAL制定了開發(fā)蒿乙醚的計劃，仍將考慮繼續(xù)與中國合作。1987年2月26日，WHO的熱帶病研究訓(xùn)練署（TDR）秘書Wernsdorfer和西太區(qū)RO/TDR官員Shriai訪華，向我國提出共同合作開發(fā)蒿乙醚的意向。鑒于該藥與我國批準(zhǔn)生產(chǎn)的蒿甲醚屬于同類化合物，為了避免在國際上與我國的蒿甲醚競爭，我方經(jīng)研究同意與其合作。1987年10月16日，WHO/TDR的Godal處長等一行3人來華訪問，就合作開發(fā)生產(chǎn)蒿乙醚事項與國家醫(yī)藥管理局達成協(xié)議。但后來不知道是什么原因，WHO／TDR對該協(xié)議未予批準(zhǔn)執(zhí)行。

事隔兩年后，我們才發(fā)現(xiàn)WHO/TDR與荷蘭ACF公司簽訂了合作開發(fā)蒿乙醚的協(xié)議，其財政預(yù)算計劃（1990-1996年）約為600萬美元，包括研發(fā)雙氫青蒿素苯甲酸醚（Artelinate）水溶性制劑以及開發(fā)青蒿資源及生產(chǎn)青蒿素等。2000年，蒿乙醚上市，但在申報進入WHO的基本藥品目錄時沒有獲得成功，可能是因為同類型的蒿甲醚、青蒿琥酯已經(jīng)率先于1995年進入該目錄了；也可能是蒿乙醚對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性比蒿甲醚大，而且劑量大成本高的緣故。至于Artelinate水溶性制劑等，未見后續(xù)報道。

此后若干年，我國的昆明制藥廠和桂林制藥廠，雖然也生產(chǎn)了青蒿素產(chǎn)品，但由于生產(chǎn)條件GMP標(biāo)準(zhǔn)未能與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，產(chǎn)品很難直接在國際市場立足銷售。西方的某些大制藥企業(yè)（如瑞士諾華等）卻利用他們已有基礎(chǔ)，與我國生產(chǎn)青蒿素產(chǎn)品的藥廠進行合作，低價購買這些藥廠的半成品或成品進行“加工”，換成他們的包裝后，成為他們企業(yè)的品牌“產(chǎn)品”，以高于數(shù)倍或十幾倍的價格在世界各地出售。有個別國外企業(yè)甚至在我國購買青蒿素原料，仿制加工成各種產(chǎn)品后高價出售。

時至今日，盡管我國生產(chǎn)青蒿琥酯的桂林制藥廠和生產(chǎn)蒿甲醚的昆明制藥廠，早己實施了GMP生產(chǎn)管理，產(chǎn)品質(zhì)量符合要求，但令人尷尬的是，它們?nèi)匀恢荒茏鳛橐恍﹪庵扑幑镜脑仙a(chǎn)基地。世人只知道青蒿素是這些大公司的產(chǎn)品，在WHO采購的青蒿類產(chǎn)品名單里，在這之前也沒有中國生產(chǎn)青蒿素廠家的名字。我國的青蒿素產(chǎn)業(yè)仍然沒有擺脫被動受制于人的局面，本應(yīng)屬于青蒿素發(fā)明國的利益仍沒有充分完全體現(xiàn)。這不能不說是從事青蒿素研究的科技人員和生產(chǎn)青蒿素的企業(yè)最大的遺憾。

小結(jié)

青蒿素的國際合作為什么沒有“樂”只有“痛”？這是一個值得我們認(rèn)真反思的問題。青蒿素合作之“痛”的根源應(yīng)該是沒有自主知識產(chǎn)權(quán)，我們與國外的合作只是在給對方“引路”和“傳經(jīng)送寶”。一旦他們把真本領(lǐng)學(xué)到手之后，“另起爐灶、自己開伙”也就是很自然的事了。其次，我們在第一次合作中太計較協(xié)議書上的文字內(nèi)容，以為別人離開了我們什么也做不了，結(jié)果導(dǎo)致我們還沒有“入局”就被淘汰“出局”。另外，原本我們手中已經(jīng)沒有任何籌碼，只是我們先走一步積累了一些經(jīng)驗，我們不能固步自封，應(yīng)該繼續(xù)加大投入，保持一定的領(lǐng)先優(yōu)勢，這樣才可能跟別人合作，并且在談判桌上占主動。
俗話說，青出于藍(lán)而勝于藍(lán)。如今國外研究機構(gòu)不僅可以完全獨立開展青蒿素研究，而且在青蒿素的其他研究領(lǐng)域也已經(jīng)具備絕對的領(lǐng)先優(yōu)勢，就連過去我們引以為自豪的青蒿素原料，今后也會變得可有可無。所謂“可有”就是低價出售；所謂“可無”就是根本賣不出去。最近Nature雜志報道，法國的賽諾菲公司利用美國授權(quán)的酵母工程菌發(fā)酵生產(chǎn)青蒿酸（青蒿素前體），數(shù)量已經(jīng)達到了非常驚人的地步，2012年底已生產(chǎn)出39噸，轉(zhuǎn)化為青蒿素后相當(dāng)于4000萬份抗瘧藥；2014年底將生產(chǎn)出60噸，轉(zhuǎn)化為青蒿素后相當(dāng)于6000萬份抗瘧藥！

參考文獻

1. 張劍方主編的《遲到的報告——五二三項目與青蒿素研發(fā)紀(jì)實》，羊城晚報出版社，2006
2. TDR.Report of Fourth Meeting of the Scientific Working Group on the Chemotherapy of Malarial: Development of Qinghaosu and its Derivatives as Antimalarial Drugs.Beijing,6-10 October,1981）,Document TDR/CHEMAL-SWG/QHS/81.3
3. Peplow M. Malaria drug made in yeast causes market ferment.Nature 494: 160-161,2013 (http://www.nature.com/news/malaria-drug-made-in-yeast-causes-market-ferment-1.12417)