晚期乳腺癌患者的福音：美國(guó)FDA批準(zhǔn)羅氏Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine,T-DM1）上市

2013年2月23日 | Filed under: 新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：朱貴東

美國(guó)食品藥品管理局（FDA）今天毫無(wú)懸念地批準(zhǔn)了羅氏的抗體藥物偶聯(lián)物Kadcyla（通用名：ado-trastuzumab emtansine,T-DM1）上市，用于治療HER-2陽(yáng)性，對(duì)曲妥珠單抗和紫杉醇有抗藥性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。這是美國(guó)FDA繼曲妥珠單抗（1998年）、拉帕替尼（2007年）和帕妥珠單抗（2012年）以后批準(zhǔn)治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的又一藥物。

Kadcyla的新藥申報(bào)享受美國(guó)FDA的快速審查資格。主要基于一個(gè)國(guó)際性、隨機(jī)、開(kāi)發(fā)標(biāo)簽的三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA評(píng)價(jià)了Kadcyla和現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法相比的療效和安全性。該三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果2012年11月發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。這個(gè)由羅氏資助、代號(hào)為EMILIA的臨床研究注冊(cè)有991位HER-2陽(yáng)性、晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，所有病人都曾采用曲妥珠單抗和紫杉醇治療但缺乏明顯療效。實(shí)驗(yàn)隨機(jī)分為Kadcyla治療組和卡培他濱/拉帕替尼聯(lián)合用藥對(duì)照組，一級(jí)觀察終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Kadcyla治療組的無(wú)進(jìn)展生存期的中位數(shù)為9.6個(gè)月，和對(duì)照組的6.4個(gè)月相比顯著延長(zhǎng)。總生存期也由卡培他濱/拉帕替尼組的25.1個(gè)月延長(zhǎng)至30.9個(gè)月。Kadcyla組的客觀應(yīng)答率為43.6%，顯著高于卡培他濱/拉帕替尼組的30.8%（P<0.001）。除此之外，Kadcyla組的所有二級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)都優(yōu)于對(duì)照組。而且，3-4級(jí)不良事件的發(fā)生率也由卡培他濱/拉帕替尼組的57%降至Kadcyla組的41%。然而，Kadcyla組的血小板減少、肝酶升高等不良事件更多，卡培他濱/拉帕替尼組發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉和手足綜合癥較為頻繁。

美國(guó)FDA對(duì)Kadcyla的批準(zhǔn)伴有黑框警告：使用Kadcyla治療有肝和心臟毒性，以及死亡的潛在風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，Kadcyla治療還有可能導(dǎo)致生殖缺陷，F(xiàn)DA要求使用該藥治療之前需要檢查是否懷孕。

Kadcyla由美國(guó)ImmunoGen制藥公司研制，由羅氏屬下的基因泰克聯(lián)合開(kāi)發(fā)，采用ImmunoGen的TAP專利技術(shù)把高活性的有絲分裂抑制劑DM1用一個(gè)穩(wěn)定的硫醚健接頭連到羅氏公司的曲拓珠單抗上。因?yàn)榍字閱慰箤?duì)HER2有較高的親和力，Kadcyla能有效地靶向表達(dá)HER2的乳腺癌細(xì)胞，而后內(nèi)化并釋放細(xì)胞毒DM1，引起癌細(xì)胞凋亡。ImmunoGen的TAP技術(shù)是到目前為止臨床上最認(rèn)可的抗體藥物偶聯(lián)物技術(shù)之一，Kadcyla也是唯一一個(gè)FDA批準(zhǔn)上市的，用于治療固體腫瘤的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。

乳腺癌是導(dǎo)致女性死亡的第二大疾病，2013年估計(jì)會(huì)有二十三萬(wàn)名女性診斷為乳腺癌，其中大約有百分之二十呈現(xiàn)HER2（人類表皮生長(zhǎng)因子受體2）陽(yáng)性。所以，Kadcyla的上市是抗腫瘤領(lǐng)域的一件大事，盡管這個(gè)藥有點(diǎn)貴，每個(gè)月的治療費(fèi)用高達(dá)9800美元，全年94,000美元，不過(guò)基因泰克承諾對(duì)那些支付不起或者沒(méi)有醫(yī)療保險(xiǎn)的美國(guó)患者提供免費(fèi)治療或相應(yīng)資助。根據(jù)美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)網(wǎng)信息，Kadcyla還有多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行，作者預(yù)計(jì)不遠(yuǎn)的將來(lái)，Kadcyla將會(huì)成為HER2陽(yáng)性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。分析師預(yù)計(jì)Kadcyla的銷售峰值將高達(dá)20至50億美元。
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