白話“致癌”

2013年2月22日 | Filed under: 熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：佚名

現(xiàn)代人談癌色變，仿佛什么東西沾上癌就玩完了，其實(shí)在很多情況下是自己嚇自己。癌細(xì)胞其實(shí)沒有那么可怕，而致癌過(guò)程也并非想象的沾上致癌物就得癌癥。這里用一個(gè)經(jīng)典的啟動(dòng)-促進(jìn)-發(fā)展模型（Initiation, promotion, progression theory）來(lái)白話一下致癌過(guò)程（特別是環(huán)境污染物），該模型大致將致癌過(guò)程分了三個(gè)階段：

第一階段：?jiǎn)?dòng)
在這一階段原癌基因（正常細(xì)胞進(jìn)化上高度保守）被不可逆的改變了（這里特指原癌基因的活化）。這一過(guò)程的機(jī)制有很多，本質(zhì)上是nature or nurture現(xiàn)在說(shuō)不清，只能說(shuō)都有作用。自身突變的問(wèn)題暫不討論，環(huán)境影響最直接的證據(jù)就是活性親電致癌劑與DNA的共價(jià)結(jié)合。

這里值得注意的是多數(shù)情況下這個(gè)原癌基因的活化并不是污染物如苯類化合物自身直接進(jìn)行共價(jià)結(jié)合而是通過(guò)外源代謝活化得到親電的活性中間產(chǎn)物（醌類酮類環(huán)氧化物等）來(lái)進(jìn)攻大分子如DNA 或者介導(dǎo)生物大分子氧化損傷。當(dāng)然按照是否需要活化，活化后的結(jié)合是否影響細(xì)胞正常功能等方式可將致癌物還可以分成前致癌物，終致癌物，直接致癌物什么的，機(jī)制不一。當(dāng)然體內(nèi)也有諸如谷胱甘肽之類的小分子來(lái)清除這些東西，也有一些突變的修復(fù)機(jī)制與腫瘤抑制基因，而且這一階段的癌細(xì)胞也會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過(guò)程（跟死亡或者壞死等非正常死亡不一回事）。換言之，考慮上突變的情況，癌細(xì)胞每人每時(shí)每刻都有，但不用擔(dān)心，我們體內(nèi)有天然的清除異常細(xì)胞的機(jī)制，只有這個(gè)平衡被完全打亂，癌細(xì)胞才會(huì)快速擴(kuò)散，當(dāng)然要經(jīng)過(guò)下面兩個(gè)過(guò)程。

第二階段：促進(jìn)
這個(gè)階段指的是已經(jīng)活化后的癌細(xì)胞的增殖。這個(gè)階段是可逆的，且癌細(xì)胞要脫離自身的凋亡過(guò)程，而要達(dá)到這個(gè)目的起作用的層次就是表觀遺傳層次。在這個(gè)促進(jìn)過(guò)程中并不改變DNA的序列，但會(huì)干擾或改變某種基因的表達(dá)并影響細(xì)胞周期（這里面各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 例如干擾DNA復(fù)制的終止過(guò)表達(dá)一些增殖相關(guān)的蛋白），最終的結(jié)果就是促進(jìn)基因型改變的細(xì)胞的增殖，也可以看成一種自然選擇過(guò)程：突變基因在表觀遺傳試劑的選擇下得到了擴(kuò)增。有些致癌過(guò)程如紫外線同時(shí)具備啟動(dòng)和促進(jìn)作用，所以就把它拿來(lái)育種了。這類促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的試劑中杰出代表就是TCDD，也就是傳說(shuō)中的二惡英。換言之，有些致癌物本身無(wú)法誘導(dǎo)突變，但卻促進(jìn)了突變細(xì)胞的生存，考慮到正常細(xì)胞復(fù)制過(guò)程也很容易出現(xiàn)沒有被清除的突變，即便是促癌污染物，也有相當(dāng)程度的危害。

談到二惡英就不得不提AhR受體（Aryl hydrocarbon receptor）這個(gè)受體是存在在細(xì)胞內(nèi)部的，由于TCDD親脂性可以較容易的穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，所以就很容易與這個(gè)蛋白結(jié)合（這個(gè)蛋白的名字叫芳烴受體可近似認(rèn)為配體具有苯環(huán)的亞結(jié)構(gòu)），結(jié)合后的受體會(huì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，這時(shí)會(huì)與另一個(gè)蛋白結(jié)合形成二聚體，這個(gè)二聚體要是跑到DNA段上就會(huì)發(fā)揮一系列的調(diào)控作用，影響了下游的過(guò)程如轉(zhuǎn)錄了不該轉(zhuǎn)錄的片段，干擾了外源物代謝過(guò)程及一些正常的生理過(guò)程如脂質(zhì)代謝，最終促進(jìn)了癌細(xì)胞的增殖。當(dāng)然，如果就這么個(gè)機(jī)理也算不上bug，因?yàn)檫@充其量就是促進(jìn)了增殖，所以這個(gè)階段控制的好就是良性腫瘤，到了下個(gè)階段才真正出現(xiàn)惡性腫瘤。

其實(shí)提到表觀遺傳現(xiàn)象，了解的朋友可能會(huì)覺得跟DNA甲基化，組蛋白修飾什么的有關(guān)，當(dāng)然有關(guān)，現(xiàn)在已經(jīng)有證據(jù)表明甲基化過(guò)程的調(diào)控也會(huì)對(duì)癌細(xì)胞的增殖有重要影響。

第三階段：發(fā)展
這個(gè)階段指的是細(xì)胞癌化過(guò)程，最終產(chǎn)生了惡性腫瘤。這一過(guò)程中再次涉及了DNA的不可逆改變，最后癌細(xì)胞遍地走，基本就晚期了。這一部分的機(jī)理似乎不明朗，但臨床上有指標(biāo)可以鑒定。

在整個(gè)過(guò)程中，原癌基因與腫瘤抑制基因是十分關(guān)鍵的。原癌基因的代表就是ras基因，這個(gè)基因的突變常用來(lái)判斷早期的致癌作用。而腫瘤抑制基因中的代表是p53基因，這個(gè)基因是人癌中最常見的可突變基因，它主要用來(lái)在DNA損傷的情況下阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，如果損傷嚴(yán)重，直接啟動(dòng)凋亡過(guò)程。只要是基因就容易受到致癌物的進(jìn)攻，有時(shí)是直接的，有時(shí)是通過(guò)攻擊調(diào)控因子，有時(shí)根本看不出什么明顯的機(jī)制，所以總體來(lái)說(shuō)機(jī)制很復(fù)雜，況且相關(guān)的基因似乎還沒找全。但上面兩種基因在鑒定癌細(xì)胞上是比較常用的。

最后需要指出的是日常我們經(jīng)常接觸的食品中諸如檳郎，酒等日常食品都是致癌物（引發(fā)的癌癥也不盡相同），但也沒聽說(shuō)因?yàn)橹掳┚筒怀圆缓攘恕Ｖ掳┻^(guò)程很復(fù)雜，因果律放到生物體上總是不那么靈光，畢竟關(guān)于生命我們知道的還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。很多人談癌色變實(shí)際上是因?yàn)椴涣私舛模孕啪褪且蛎曰蠖牛芏嘌芯拷Y(jié)論被媒體片面的放大后就成了披著科學(xué)外衣的迷信源，微博更是加劇了這一情況。其實(shí)不同器官的癌癥差異很大，即便同一種癌癥的引發(fā)機(jī)制也會(huì)有一定的差異，只是簡(jiǎn)單的將某種物質(zhì)與癌癥聯(lián)系起來(lái)最多具有流行病學(xué)意義。具體到每一個(gè)人，健康的身體，樂觀的生活態(tài)度與良好的生活習(xí)慣還是足夠應(yīng)對(duì)日常的癌細(xì)胞的。此外，過(guò)度防衛(wèi)是人類老祖宗進(jìn)化出保護(hù)自身的本能。

和其它疾病相比，癌癥自發(fā)性消退的現(xiàn)象比較罕見。即使如此，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)上也已經(jīng)記載了好幾百例，某些還有病理學(xué)的確鑿診斷，短期自發(fā)性緩解那就更多了。所以既要謹(jǐn)慎，也不能談癌色變！

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