淡定：既不必在man和命之間做出抉擇，也不必被“顛覆性新藥”忽悠

2015年6月26日 | Filed under: 要聞點評,新藥研發(fā),制藥常識,熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: webadmin

【新聞事件】：最近網(wǎng)上吵吵嚷嚷的一項大型臨床研究指出，服用“偉哥”等5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑類藥物的男士，罹患一種叫黑色素瘤的皮膚癌風(fēng)險和一般人相比要高出21%。更有一些文章以“要man還是要命？偉哥或增加男性皮膚癌風(fēng)險”等為醒目標(biāo)題，致使服用這類藥物的一些男士憂心忡忡。同時，NeuroRx聲稱發(fā)現(xiàn)了一種新型抗抑郁藥能明顯防止躁郁癥自殺的想法，這讓一些投資人躍躍欲試。不久前一個29歲的年輕人把只有一個花500萬美元買來的阿爾茨海默實驗藥的生物制藥公司Axovant Science成功IPO，創(chuàng)造了半年之內(nèi)把500萬美元變成30億美元的神話。

【藥源解析】：之所以會發(fā)生這些聽起來幾乎是不可思議的事情，是因為普通消費者對藥品，尤其對新藥開發(fā)還不夠了解。對療效、副作用、以及一個藥品的價值只是一知半解，容易被媒體或藥廠的宣傳所誤導(dǎo)。當(dāng)然藥品顯示療效和副作用的機制非常復(fù)雜，一些現(xiàn)象即使業(yè)內(nèi)專家也無法解釋。比如2014年NCI發(fā)表在JAMA Oncology的一篇文章指出，2009年至2013年批準(zhǔn)上市的抗癌藥，縮小腫瘤和延長生存期并沒有成正相關(guān)。

眾所周知，一個藥物的療效和安全性要經(jīng)過人體臨床實驗驗證，通常是有足夠樣本的隨機、雙盲、和對照實驗。以紐約大學(xué)泌尿和人口健康學(xué)助理教授Stacy Loeb博士為首的研究團(tuán)隊分析了瑞典的20235份信息較全的醫(yī)療檔案，其中發(fā)現(xiàn)有4065個男士在2006年至2012年之間診斷有黑色素瘤。而這些患者當(dāng)中的435個在此期間至少使用過一次PDE5抑制劑類壯陽藥，和沒有服用過這類藥物的男士相比幾率高21%，但只對早期黑色素瘤患者顯示統(tǒng)計學(xué)區(qū)分。對晚期患者則沒有表現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著。罹患另一種叫做基底細(xì)胞癌（basal cell carcinoma）的皮膚癌的幾率則沒有明顯不同。

自去年的一篇報道指出服用“偉哥”和黑色素瘤發(fā)生風(fēng)險有關(guān)以來，網(wǎng)上一直在討論使用PDE5抑制劑類壯陽藥是否會增加罹患黑色素瘤的風(fēng)險。這次實驗樣本更多，而且包括多個PDE5抑制劑，表面上看來進(jìn)一步證實了之前的臨床結(jié)果。其實不然，前一個研究完全沒有考慮服藥的次數(shù)和用藥周期，而在后一個研究中，和黑色素瘤風(fēng)險增高聯(lián)系最強的是那些只服用一個處方的PDE5抑制劑，其中包括禮來的西力士（Cialis）、拜耳和葛蘭素史克的艾力達(dá)（Levitra）、和輝瑞的偉哥（Viagra）。服用這類藥物的次數(shù)和導(dǎo)致黑色素瘤的風(fēng)險并不成正比。換言之，長期服用PDE5抑制劑并沒有增加罹患皮膚癌的可能性。

我們知道合理解釋一個藥物的作用通常包括一個正相關(guān)的量效關(guān)系，顯然這是以上臨床分析結(jié)果所無法解釋的。即使這篇文章的通訊作者Stacy Loeb教授也同意把PDE5抑制劑和黑色素瘤發(fā)生風(fēng)險聯(lián)系起來為時過早。她對這個實驗結(jié)果提出一個挺有意思的解釋，就是使用這類壯陽藥的人群通常相對富有（保險公司通常不支付），相應(yīng)地旅行、度假、曬太陽的機會也相對較多，多曬太陽會明顯增加罹患黑色素瘤的幾率。所以她認(rèn)為更應(yīng)該多使用防曬霜，而不是擔(dān)心這類藥物潛在的黑色素瘤副作用。

NeuroRx制藥公司由哥倫比亞大學(xué)的一個精神病學(xué)家Daniel Javitt和其一個做創(chuàng)業(yè)的兄弟JonathanJavitt共同成立，昨天哥倆聲稱他們公司的一個組合實驗藥在一個有7個躁郁癥患者參與的實驗中能有效地預(yù)防躁郁癥患者自殺的想法。這個復(fù)方組合的有效成分是Latuda和D-cycloserine（D-環(huán)絲氨酸），前者是氯胺酮類抗精神病藥，后者最初用于治療結(jié)核病，后來發(fā)現(xiàn)也對大腦NMDA受體起作用。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥問卷評分，所有患者都表現(xiàn)不同程度的緩解，其中4個患者8周后依然表現(xiàn)完全緩解。但遺憾的是，實驗不僅樣本極少而且沒有對照組，也就是說在沒有隨機、雙盲的實驗設(shè)計情況下，觀察到的臨床療效有僅僅是安慰劑效應(yīng)的可能，尤其對于精神類疾病安慰劑效應(yīng)可以高達(dá)70%。

所以消費者既不必在“做man”和“要命”之間抉擇，也不必被那些所謂的“顛覆性產(chǎn)品”忽悠而盲目掏腰包。以上的偉哥-黑色素瘤風(fēng)險實驗不僅只是薈萃分析，而且其“結(jié)論”本身也無法自圓其說。抑郁癥神藥Latuda/D-cycloserine復(fù)方完全可能只是安慰劑效應(yīng)，而Axovant Science只強調(diào)其5HT6拮抗劑的一個陽性2期臨床數(shù)據(jù)，完全忽略了之前的十幾個陰性臨床結(jié)果，就象之前藥源分析的那樣，一個完全無效的藥物每試驗20次應(yīng)該有一次顯示p<0.05的陽性結(jié)果（統(tǒng)計學(xué)顯著）。

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