《臨床腫瘤雜志》專刊：非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展30年

2013年2月20日 | Filed under: 熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：Joan H. Schiller, David R. Gan

本期為自30年前《臨床腫瘤學(xué)雜志》(Journal of Clinical Oncology (JCO))創(chuàng)刊以來(lái)，關(guān)于肺癌的第二輯專題文章系列，在30年的時(shí)間里，肺癌領(lǐng)域當(dāng)然會(huì)出現(xiàn)改觀。1983年時(shí)，人們的主要關(guān)注點(diǎn)為小細(xì)胞肺癌(SCLC)，大家希望該病成為一種容易治愈的疾病。在創(chuàng)刊首年發(fā)表的8篇肺癌相關(guān)文章中，有5篇關(guān)于SCLC，3篇關(guān)于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。與之形成對(duì)比的是，在2011年發(fā)表的40篇原創(chuàng)文章及述評(píng)文章中，僅有7篇與SCLC有關(guān)。這種變化表明，人們并不能始終對(duì)臨床研究的方向或結(jié)果作出預(yù)測(cè)，也不能對(duì)生物科學(xué)的引領(lǐng)方向進(jìn)行預(yù)測(cè)。

回顧我們業(yè)已取得的進(jìn)展并圈定仍需改善之處對(duì)我們頗有意義。在1983年時(shí)，確定化療在肺癌中的作用為重中之重。在1983年發(fā)表的8篇文章中，有5篇與臨床試驗(yàn)有關(guān)：2篇關(guān)于SCLC，3篇關(guān)于NSCLC。這兩項(xiàng)SCLC臨床試驗(yàn)對(duì)依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺結(jié)合高劑量胸部放療，以及同種藥物結(jié)合低劑量全身放療進(jìn)行了評(píng)價(jià)。3項(xiàng)NSCLC臨床試驗(yàn)則對(duì)順鉑聯(lián)合長(zhǎng)春花堿；環(huán)磷酰胺、阿霉素及依托泊苷聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑；甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、六甲蜜胺及洛莫司汀方案治療晚期病情患者的情況進(jìn)行了考察。盡管順鉑的影響持續(xù)至今，但毫無(wú)疑問，此類研究均未涉及靶向治療、個(gè)體化用藥或分子生物標(biāo)記物等。輔助治療、聯(lián)合化療以及二線治療均是此后提出的概念。

那么，我們是否取得了進(jìn)展？是的，在諸多平臺(tái)上我們都取得了進(jìn)展。在NSCLC及順鉑/長(zhǎng)春花堿的相關(guān)文章中，患者中位存活時(shí)間為5.1個(gè)月。而在考察環(huán)磷酰胺、阿霉素、依托泊苷聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑方案的文章中，患者的中位存活時(shí)間為5.1個(gè)月。在“癌癥與白血病B組(Cancer and Leukemia Group B ，CALGB)”六甲蜜胺相關(guān)研究中，患者的中位存活時(shí)間為4.6個(gè)月。我們不妨將這些數(shù)據(jù)與近期發(fā)表的非增強(qiáng)型患者群體相關(guān)臨床III期研究中，對(duì)照組患者的存活結(jié)果進(jìn)行一下對(duì)比：8.2 個(gè)月、 11.2 個(gè)月以及12.7 個(gè)月。

但是本期概述的目的并非是與過去進(jìn)行對(duì)比—畢竟，不僅化療發(fā)生了變化，影像學(xué)、診斷以及支持治療都發(fā)生了變化。本期專題文章系列的目的是展示NSCLC領(lǐng)域內(nèi)的進(jìn)展情況。遺憾的是，本文將不再繼續(xù)探討SCLC，不僅是由于篇幅限制，也是因?yàn)橄嚓P(guān)進(jìn)展相對(duì)較少。在1983年針對(duì)廣泛期SCLC患者進(jìn)行的VOCA(依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、阿霉素及環(huán)磷酰胺)/全身放療研究中，所招募21例患者的中位存活時(shí)間為9.1個(gè)月，而經(jīng)依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺結(jié)合高劑量胸部放療治療患者的中位存活時(shí)間為8.8個(gè)月。與近期兩項(xiàng)關(guān)于順鉑及依托泊苷的臨床III期隨機(jī)合作組試驗(yàn)結(jié)果(9.9 個(gè)月與9.6 個(gè)月)相比，其比例并無(wú)差異。

近期在NSCLC領(lǐng)域所取得的兩項(xiàng)最重要的進(jìn)展是對(duì)肺癌分期劃分系統(tǒng)的修訂，以及對(duì)肺腺癌的病理學(xué)分類。Goldstraw對(duì)第七版肺癌TNM分類中引入的變動(dòng)及其對(duì)臨床治療和研究的影響進(jìn)行了探討。這些修訂由國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)提議，得到了國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)及美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)的采納，該修訂基于一個(gè)國(guó)際性數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)涵蓋了超過100,000份來(lái)自19個(gè)不同國(guó)家的肺癌患者病歷。修訂版本中的變化綜合了瘤體大小，同肺葉、同側(cè)肺葉或?qū)?cè)肺葉中其他腫瘤結(jié)節(jié)的劃分，以及存在胸膜間質(zhì)瘤或心包積液作為T與M病情轉(zhuǎn)移的描述元素，同時(shí)對(duì)患者分期分組產(chǎn)生了后續(xù)改變，可使臨床醫(yī)師更為精準(zhǔn)地對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)。Travis一文對(duì)2011年出現(xiàn)的肺癌病理學(xué)劃分變化進(jìn)行了歸納，同時(shí)在國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)以及歐洲呼吸學(xué)會(huì)的贊助下，發(fā)布了新版肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)變化綜合了腫瘤的病理學(xué)以及臨床、放射及分子學(xué)特征，以更好地鑒別出適于特殊治療的患者。需要強(qiáng)調(diào)的是，通過進(jìn)一步的免疫組化檢測(cè)可對(duì)之前僅診斷為NSCLC—而非更具體的腫瘤類型進(jìn)一步的分類。新分類系統(tǒng)同時(shí)對(duì)許多患者通過小型活檢及/或細(xì)胞學(xué)檢測(cè)方式進(jìn)行診斷的方式給予了認(rèn)可，并對(duì)此類樣本編制了規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)與專業(yè)術(shù)語(yǔ)。最重要的是，它對(duì)分子檢測(cè)的必要性以及跨學(xué)科方式診斷治療此類患者的必要性進(jìn)行了認(rèn)可，形成了一項(xiàng)組織樣本管理策略，經(jīng)過團(tuán)隊(duì)所有成員的交流后認(rèn)為，應(yīng)盡量多地對(duì)組織樣本進(jìn)行保存，以供分子學(xué)檢測(cè)之用。

肺癌領(lǐng)域具有里程碑意義的一篇文章發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(New England Journal of Medicine)上，該文對(duì)“全國(guó)肺癌篩查試驗(yàn)(NLST)”的結(jié)果進(jìn)行了報(bào)告。在該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，共對(duì)超過50,000名老齡現(xiàn)煙民或前煙民進(jìn)行了隨機(jī)分配，對(duì)其通過低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描或胸部X光方式進(jìn)行肺癌篩查。低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了超過兩倍的早期肺癌患者，這形成了肺癌由晚期向早期診斷的一個(gè)階段轉(zhuǎn)變，由此降低了20%的肺癌特異性死亡率。在本期專題文章系列中，Aberle等人對(duì)篩查的風(fēng)險(xiǎn)以及獲益情況、實(shí)施挑戰(zhàn)以及在未來(lái)研究中有待解決的問題進(jìn)行了探討。

作為晚期NSCLS患者的支柱性治療方式，細(xì)胞毒化療已經(jīng)應(yīng)用了數(shù)十年。如上所述，未經(jīng)篩選的患者通過以鉑制劑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)療法可達(dá)到8至10個(gè)月的中位存活時(shí)間。維持性化療可明顯延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間；Gerber與Schiller在一篇綜述中，對(duì)正向和反向繼續(xù)治療與切換治療的對(duì)比以及整體存活率作為研究終點(diǎn)的重要性進(jìn)行了探討。同樣在本期專題文章中Brahmer的一篇綜述涉及到了新型免疫療法在肺癌中的應(yīng)用，同時(shí)，Salama及Vokes對(duì)新化療及放化療方式在局部晚期疾病中的應(yīng)用進(jìn)行了探討。

整體而言，在癌癥領(lǐng)域曾出現(xiàn)過的所有主要變化，尤其是肺癌領(lǐng)域中的變化里，最重要的變化為由基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)向臨床發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)變。Li等對(duì)新興的基因組及基因標(biāo)簽，以及在開始個(gè)體化治療過程中，二者推動(dòng)未來(lái)臨床實(shí)踐的方式進(jìn)行了評(píng)述，它們并不是以解剖學(xué)部位為出發(fā)點(diǎn)，而是基于患者個(gè)體腫瘤的分子特征。Besse等對(duì)核糖核苷酸還原酶M1及切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1作為癌癥細(xì)胞DNA修復(fù)能力的指標(biāo)的應(yīng)用可能進(jìn)行了評(píng)述。同時(shí)對(duì)它們作為潛在化療敏感性及預(yù)后指標(biāo)的作用，及作為特定治療預(yù)測(cè)指標(biāo)的作用進(jìn)行了探討。

最后，如果沒有針對(duì)分子生物標(biāo)記物的探討，NSCLC的相關(guān)綜述就不甚完善，分子生物標(biāo)記物的出現(xiàn)，使該領(lǐng)域出現(xiàn)了革命性的變化。表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)的激活突變，以及腫瘤對(duì)EGFR抑制劑，如對(duì)吉非替尼或厄洛替尼敏感性的相關(guān)描述業(yè)已耳熟能詳。自此之后，諸多研究證明，與常規(guī)細(xì)胞毒藥物相比，通過將該類藥物之一作為一線治療措施，可以改善攜帶此類突變患者的無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間。然而，本期專題文章仍然對(duì)此存有疑問：EGFR抑制劑對(duì)無(wú)EGFR突變患者的影響，正向及反向使用該類藥物在一線治療或在復(fù)發(fā)期應(yīng)用的情況，以及在接受此類藥物治療的患者中，出現(xiàn)耐藥性的機(jī)制等。其他的潛在靶點(diǎn)也進(jìn)行了探討：KRAS, c-MET, EML4-ALK及其他靶點(diǎn)。

我們對(duì)加快探索步伐以及肺癌生物學(xué)及治療方面的創(chuàng)新保持樂觀態(tài)度，我們希望，本期JCO將可以對(duì)現(xiàn)有相關(guān)學(xué)科狀態(tài)進(jìn)行歸納，并突出表現(xiàn)進(jìn)一步研究的相關(guān)機(jī)遇。鑒于在肺癌分子特征及此類發(fā)現(xiàn)向治療方面進(jìn)展轉(zhuǎn)換方面的知識(shí)呈爆炸式增長(zhǎng)，不出下一個(gè)30年，我們將會(huì)發(fā)表另一期JCO肺癌專輯，對(duì)此，我們同樣保持樂觀態(tài)度。

譯者按：該文由美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Joan H. Schiller博士、加利福尼亞大學(xué)綜合癌癥中心的David R. Gandara博士等人撰寫，發(fā)表于2013年2月15日在線出版的《臨床腫瘤學(xué)雜志》(Journal of Clinical Oncology)上，2013年為JCO雜志創(chuàng)刊30周年，該期雜志為非小細(xì)胞肺癌專輯。

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