阿斯列康痛風藥物Lesinurad三期臨床錯過一級終點，2023年450億美元銷售目標再受挑戰(zhàn)

2015年6月16日 | Filed under: 制藥企業(yè),心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: webadmin

【新聞事件】：今天阿斯列康在歐洲抗風濕病年會上公布其痛風藥物Lesinurad在一個叫做CRYSTAL的三期臨床實驗結(jié)果。在這個有324人參加、持續(xù)一年的實驗中，病人使用200毫克或400毫克Lesinurad與武田的非布索坦（80毫克）聯(lián)用和單獨使用非布索坦比較。只有400毫克組顯示尿酸控制在5毫克/分升以下的人數(shù)統(tǒng)計顯著超過對照組，而準備報批的200毫克劑量沒有顯示附加療效，因此錯過實驗一級終點。Lesinurad正在歐盟和美國申請上市，預(yù)計今年年底應(yīng)該會有結(jié)果。

【藥源解析】：痛風是世界最大的風濕病，至少有1500萬病人。近年來隨著生活方式的改變痛風人數(shù)有所上升。不僅痛風發(fā)作疼痛難忍，而且近年來發(fā)現(xiàn)高尿酸可能增加代謝疾病和心血管疾病風險，因此痛風藥物研發(fā)最近5年突然活躍起來。

Lesinurad是尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，主要抑制URAT1。這和市場上已有的黃嘌呤氧化酶抑制劑機理正交，可以聯(lián)合用藥。這個產(chǎn)品是由Ardea Biosciences偶然發(fā)現(xiàn)（是一個HIV藥物的主要代謝產(chǎn)物，意外發(fā)現(xiàn)能降尿酸），2012年被AZ以12.6億美元收購。400毫克組雖然顯示附加療效，但也有腎毒性，對于痛風這樣已有較有效藥物的疾病來說FDA能容忍多少安全性缺陷令人懷疑。在和另外兩個和黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇聯(lián)用的三期臨床實驗中，加入Lesinurad和單獨使用別嘌呤醇比較確實顯示能控制更多病人的尿酸水平，但并沒有減少痛風發(fā)病頻率。當然廠家總是說這個療效得長時間才能看到，但藥監(jiān)和支付部門越來越希望在申請上市時你就有outcome數(shù)據(jù)。雖然FDA已受理Lesinurad的上市申請，但缺少outcome療效加上今天這個結(jié)果令這個產(chǎn)品前途暗淡。

痛風是機理相對清楚的慢性疾病，血液尿酸濃度超過6毫克/分升的溶解度其單鈉鹽會在關(guān)節(jié)析出，從而造成炎癥。急性發(fā)作一般使用非甾體抗炎藥，而長期治療需要降尿酸。別嘌呤醇早在60年代就批準上市，但當時批準的劑量是300毫克。過去50年世界人口的體重有較大增長，300毫克明顯不夠了。實際治療中一般使用400毫克，最高可以使用900毫克。這個老藥如果使用恰當可以控制大多數(shù)患者的尿酸水平。但新藥都和其在世界還很苗條時的300毫克比，所以略顯一些優(yōu)勢。非布索坦雖然效果好于低劑量別嘌呤醇，但價錢卻高很多，所以市場吸收并不好。另一個生物藥pegloticase則價錢更高，銷售更差。

去年AZ CEO拒絕輝瑞收購的主要理由是其強壯的產(chǎn)品線馬上就要收獲，并預(yù)計10年銷售會增長75%，達到450億美元。但現(xiàn)在看這個理想和新藥研發(fā)的現(xiàn)實不太兼容。除了Lesinurad外，和安進合作的IL17抗體brodalumab最近發(fā)現(xiàn)有自殺念頭副作用，安進已經(jīng)退出。而從合作伙伴施貴寶收購的糖尿病業(yè)務(wù)也出現(xiàn)危機，主打產(chǎn)品SGLT抑制劑被FDA警告有可能造成酮酸蓄積。上周其CMO突然離職，去一個只有1.5億資產(chǎn)、一個在研HDAC的小公司。而去年賽諾菲也曾試圖挖走其CEO。AZ的董事會現(xiàn)在需要做一些大膽的改革。

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