路人丙侃研發(fā)(之六) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在新藥研發(fā)中的作用和濫用
作者：路人丙
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在新藥的評(píng)價(jià)和篩選過(guò)程中有著十分重要的作用。古人云“在其位，謀其政”，正因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)在研發(fā)中的這個(gè)關(guān)鍵作用，當(dāng)研發(fā)產(chǎn)出不理想時(shí)，我們應(yīng)該首先反思是否這些影響研發(fā)決定的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)是否使用得當(dāng)。
動(dòng)物和人雖然有>97%的基因相同，但在很多方面有巨大的差別，尤其在免疫反應(yīng)和行為方面。最近斯坦福大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人和小鼠在受傷時(shí)啟用的免疫應(yīng)激基因幾乎沒(méi)有任何相關(guān)性。另一方面，疾病本身和疾病模型也有巨大差別。多數(shù)疾病我們尚不知其起因，而疾病模型的起因則非常明確，動(dòng)物沒(méi)有您的幫助成不了模型。從動(dòng)物到人，從疾病模型到疾病本身是兩個(gè)巨大的跨越，很多研發(fā)項(xiàng)目在這個(gè)過(guò)程中迷失了方向。現(xiàn)在通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的候選藥物有<10%能最后上市，但考慮到不少藥物是結(jié)伴而行（同一靶點(diǎn)），真正能通過(guò)動(dòng)物模型預(yù)測(cè)人體治療效果的首創(chuàng)藥物成功率要遠(yuǎn)低于10%，能和已有藥物有足夠區(qū)分的首創(chuàng)藥物更是寥若晨星。
任何實(shí)驗(yàn)如果想得到有用的信息，最重要的是問(wèn)正確的問(wèn)題，其次是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)格程度要和所研究問(wèn)題的復(fù)雜程度匹配，而目前新藥研發(fā)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在這兩方面存在不小的差距。
動(dòng)物是很好的人類生物，生理模型，但不是好的病理模型。療效則是更復(fù)雜的事情，因?yàn)榀熜Q于如何定義，即觀察終點(diǎn)。所以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)最有用的地方是觀測(cè)藥物對(duì)生物途徑的調(diào)控，即藥物在生命體內(nèi)，有血流，營(yíng)養(yǎng)，各種正負(fù)反饋和動(dòng)態(tài)平衡的真實(shí)世界條件下對(duì)所關(guān)心的生物過(guò)程的影響，觀測(cè)指標(biāo)最好是比較客觀的機(jī)理和功能的生物標(biāo)記變化，比如下游蛋白的表達(dá)。病理模型有些有一定的預(yù)測(cè)性，但現(xiàn)在我們問(wèn)的很多問(wèn)題對(duì)這些可憐的小鼠來(lái)說(shuō)實(shí)在太難了。小鼠沒(méi)有心理疾病和小鼠不說(shuō)話一樣是自然界的本性。神經(jīng)分裂小鼠模型和口吃小鼠模型一樣與人類疾病沒(méi)有太大關(guān)系。人類需要60，70年才能得的阿爾茨海默癥如何能讓小鼠幾十天內(nèi)得上？雖然很少但小鼠的確可以自然患上癌癥，但我尚未看到小鼠自然患上阿爾茨海默癥的報(bào)道，令人懷疑小鼠是否能被患上這類疾病。
第二個(gè)大毛病是既然你問(wèn)這些動(dòng)物如此復(fù)雜的問(wèn)題（即療效），就應(yīng)該用和這個(gè)復(fù)雜問(wèn)題匹配的實(shí)驗(yàn)程序。三期臨床實(shí)驗(yàn)幾乎必須是雙盲，對(duì)照，隨機(jī)，多中心，多基因背景病人，多種生活習(xí)慣和并發(fā)癥，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)這些控制因素都不存在。小鼠是實(shí)驗(yàn)室繁殖的同一基因背景的近親，生活習(xí)性和能量攝入完全一樣，并和普通小鼠都有很大區(qū)別，別說(shuō)病人了。以前認(rèn)為限制能量攝入能延長(zhǎng)小鼠壽命，后來(lái)發(fā)現(xiàn)是因?yàn)檫@些實(shí)驗(yàn)小鼠平時(shí)吃的太多了。雙盲，對(duì)照，隨機(jī)這些控制機(jī)理在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中極少使用，顯然增加了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不可靠性，大量的發(fā)表動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)法重復(fù)就是證明之一。多中心雖然在研發(fā)全球化的今天可能更普遍一點(diǎn)，但一旦兩個(gè)不同實(shí)驗(yàn)室得出不一致結(jié)果時(shí)多數(shù)人的解決辦法不是改進(jìn)動(dòng)物模型，而是把實(shí)驗(yàn)集中到其中一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，“以保證一致性”，掩耳盜鈴啊。
所以正確的解決辦法是，問(wèn)模型能回答的問(wèn)題，問(wèn)動(dòng)物能回答的問(wèn)題，而不是把你所有無(wú)法解決的問(wèn)題都交給動(dòng)物模型，然后對(duì)數(shù)據(jù)嚴(yán)刑拷打，得出想得到的結(jié)論。如果你問(wèn)復(fù)雜的問(wèn)題，看在老天爺?shù)姆萆蠂?yán)格你的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，不要挑最敏感的模型，用最容易產(chǎn)生假陽(yáng)性的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。新藥研發(fā)的未來(lái)依靠整個(gè)社會(huì)在臨床研究的更大投入。在人體確證靶點(diǎn)在疾病中的作用，在動(dòng)物考察藥物是否能調(diào)控這個(gè)靶點(diǎn)的生物功能，而不是所謂動(dòng)物模型的治療效果。在很多情況下，這和水中撈月沒(méi)有太大區(qū)別。
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