路人丙侃研發(fā)(之五) 從概念驗(yàn)證（proof of concept）到價(jià)值驗(yàn)證（proof of value）：新藥上市和消費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)的變遷

2013年2月13日 | Filed under: 新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

歷史上藥品是個(gè)特殊的商品，消費(fèi)者極少根據(jù)性價(jià)比來(lái)選擇消費(fèi)何種藥品。醫(yī)生的職責(zé)原則上是為病人開(kāi)最有利于疾病治療的藥物，價(jià)格一般不是醫(yī)生處方的考慮因素。制藥工業(yè)則專注于尋找安全有效的藥物，至于是否好于同類藥物則由市場(chǎng)來(lái)決定。這個(gè)消費(fèi)模式?jīng)Q定了制藥工業(yè)的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)口味。如果用一句話概括20世紀(jì)新藥研發(fā)那就是“天下文章是一家，你抄我來(lái)你抄他”。James Black和Paul Janssen可能這個(gè)時(shí)期最具標(biāo)志性的兩個(gè)人物。前者的名言是“尋找新藥的最好辦法是從一個(gè)老藥開(kāi)始”（me-too研發(fā)模式的婉轉(zhuǎn)說(shuō)法），后者則宣稱新藥的成功主要靠推廣。這兩個(gè)理念可以說(shuō)是20世紀(jì)新藥研發(fā)的主旋律。

新藥價(jià)格的增長(zhǎng)曾多年超出通貨澎脹，制藥公司的銷售因此曾保持多年的兩位數(shù)增長(zhǎng)。有位哲人曾說(shuō)過(guò)人腦最大的弱點(diǎn)是無(wú)法理解指數(shù)增長(zhǎng)，任何一個(gè)行業(yè)都不可能永遠(yuǎn)保持兩位數(shù)增長(zhǎng)。進(jìn)入21世紀(jì)，藥品很快成為各國(guó)政府的主要開(kāi)支之一，更是增長(zhǎng)最快的開(kāi)支。08年開(kāi)始的經(jīng)濟(jì)危機(jī)更使各國(guó)政府開(kāi)始反思新藥開(kāi)支是否物有所值。美國(guó)處方藥銷售從2006年開(kāi)始低于兩位數(shù)增長(zhǎng)，去年則比前年下降3.6%。表面上是專利懸崖所致，深層的原因是市場(chǎng)已經(jīng)不愿為沒(méi)有區(qū)分的me-too產(chǎn)品支付高額藥價(jià)。

支付者（各國(guó)政府和保險(xiǎn)公司）大概從90年代末開(kāi)始考慮性價(jià)比。英國(guó)的NICE最早開(kāi)始估價(jià)一個(gè)新藥為病人帶來(lái)的價(jià)值是否值得其價(jià)格，并發(fā)明了quality adjusted life year (QALY，高質(zhì)量生存年數(shù)) 作為衡量藥物價(jià)值的指標(biāo)。以前和安慰劑比較安全有效即可上市，現(xiàn)在則越來(lái)越需要和標(biāo)準(zhǔn)療法比較有優(yōu)勢(shì)才能上市。不難想像新藥與標(biāo)準(zhǔn)療法的區(qū)別會(huì)小于與安慰劑的區(qū)別，如果這個(gè)區(qū)別按QALY轉(zhuǎn)換成價(jià)格則會(huì)大大降低新藥的價(jià)格。

由于支付者是真正出血的人而藥監(jiān)部門只是在技術(shù)上把關(guān)，現(xiàn)在支付者對(duì)新藥價(jià)格的要求甚至高于藥監(jiān)部門。即有些藥物雖然達(dá)到藥監(jiān)部門的審批標(biāo)準(zhǔn)卻無(wú)法得到支付者的認(rèn)可，導(dǎo)致上市后銷售業(yè)績(jī)不佳。最近阿斯利康的抗血小板聚集藥物Brillinta是個(gè)例子。這個(gè)藥物耗時(shí)〉15年（1997年首次合成，但該項(xiàng)目開(kāi)始于90年代初）據(jù)說(shuō)共花費(fèi)24億歐元開(kāi)發(fā)，但由于和專利過(guò)期老藥波立維比較優(yōu)勢(shì)有限所以銷售很不理想。去年對(duì)生物制藥CEO調(diào)查顯示FDA已經(jīng)不是這些老總最頭疼的事情，越來(lái)越挑剔的支付者才是令這些CEO失眠的原因。

這個(gè)新現(xiàn)實(shí)對(duì)新藥研發(fā)有著深刻的影響。僅僅安全有效已經(jīng)無(wú)法賣出高價(jià)了，和任何其它商品一樣，新藥必須比便宜的老藥有患者無(wú)法抗拒的優(yōu)勢(shì)才在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中勝出。以前一個(gè)新產(chǎn)品一旦通過(guò)概念驗(yàn)證（一般是二期臨床）即被認(rèn)為是商業(yè)成功的保證，但現(xiàn)在僅有概念驗(yàn)證已經(jīng)不夠了。現(xiàn)在需要更高的標(biāo)準(zhǔn)，需要通過(guò)價(jià)值驗(yàn)證，即新產(chǎn)品要顯示與價(jià)廉同類產(chǎn)品比較有更高價(jià)值才能保證在市場(chǎng)上有更高價(jià)格。這當(dāng)然直接影響制藥工業(yè)對(duì)項(xiàng)目的選擇，沒(méi)有任何標(biāo)準(zhǔn)療法的罕見(jiàn)病最容易顯示區(qū)分，所以這類產(chǎn)品是現(xiàn)在的主流產(chǎn)品，2012年批準(zhǔn)的藥物有一半獲取孤兒藥資格。以前這是小公司的地盤，現(xiàn)在大藥廠也漸漸加入其中，以諾華為主要代表，其產(chǎn)品線里幾乎沒(méi)有超大產(chǎn)品（格力衛(wèi)最大）。已經(jīng)開(kāi)始的項(xiàng)目如果在二期臨床沒(méi)有顯示其真正價(jià)值，進(jìn)入三期臨床的機(jī)會(huì)越來(lái)越小，去年甚至有些已經(jīng)完成三期臨床但廠家由于市場(chǎng)壓力主動(dòng)沒(méi)有申請(qǐng)報(bào)批的事情，比如禮來(lái)和BI的Linagliptin沒(méi)有在德國(guó)報(bào)批。另一個(gè)對(duì)向產(chǎn)品價(jià)值傾斜的跡象是制藥界對(duì)某些高價(jià)值產(chǎn)品如阿爾茨海默癥藥物風(fēng)險(xiǎn)的超常規(guī)耐受。最近幾個(gè)大型阿爾茨海默癥藥物三期臨床實(shí)驗(yàn)均無(wú)可靠的概念驗(yàn)證臨床實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，但由于其潛在價(jià)值超大，所以廠家愿意冒超大風(fēng)險(xiǎn)。

簡(jiǎn)而言之，性價(jià)比會(huì)從此進(jìn)入藥品的審批與消費(fèi)，以前那種靠推銷成功的藥物會(huì)越來(lái)越少，廠家在選擇項(xiàng)目或收購(gòu)臨床產(chǎn)品時(shí)必須考慮這個(gè)新的現(xiàn)實(shí)。

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