要聞點(diǎn)評(píng)2013-2-8：新藥研發(fā)的瓶頸，為什么動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果常常轉(zhuǎn)化不到臨床？

2013年2月10日 | Filed under: 新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：朱貴東

【新聞事件】：美國(guó)南加州大學(xué)2月4日?qǐng)?bào)道，該校研究人員創(chuàng)建了一種獨(dú)一無二的，具有類人體免疫系統(tǒng)的小鼠動(dòng)物模型，為抗腫瘤、糖尿病、肺結(jié)核等新藥的開發(fā)提供一個(gè)更快捷、有效的實(shí)驗(yàn)工具。這項(xiàng)發(fā)明刊登在最新一期的《美國(guó)科學(xué)院會(huì)刊》（PNAS）上。

【相關(guān)事實(shí)】：
? 小鼠腫瘤接種模型（動(dòng)物移植腫瘤）是最常見的抗腫瘤病理動(dòng)物模型。通常在免疫缺陷小鼠內(nèi)接種人源腫瘤。

? 抗腫瘤臨床實(shí)驗(yàn)申報(bào)的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)通常要求六株以上相關(guān)腫瘤的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)至少兩株以上呈明顯陽性。

? 根據(jù)能量代謝原理，給藥的有效劑量和動(dòng)物體面積基本上成正比，不同動(dòng)物和人的等效性比值大約為（按小鼠20克、人60公斤均重計(jì)算）：小鼠9.1、大鼠6.3、豚鼠5.4、狗1.9、猴1.05。其中不考慮動(dòng)物及組織之間敏感度的差異。

【藥源解析】：眾所周知，申報(bào)臨床實(shí)驗(yàn)之前都必須具備完整的藥效學(xué)和安全性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。盡管藥效學(xué)研究方法很多，概括講可分綜合和分析法。所謂綜合法就是在整體動(dòng)物身上進(jìn)行，在模擬人體條件下考察藥物的藥理作用。因?yàn)榛?生理的相似性、模型籌建以及成本等多種因素，鼠科動(dòng)物是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的首選。對(duì)抗腫瘤新藥的研究尤其常用免疫缺陷的小鼠，以避免接種人源腫瘤時(shí)激活小鼠的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)的復(fù)雜化。但是小鼠畢竟不是人類，相信所有人都聽說過，實(shí)驗(yàn)藥在動(dòng)物模型中表現(xiàn)良好，但在臨床上卻慘遭失敗的報(bào)道。這篇PNAS文章就給出一個(gè)例子，比如α-半乳糖（α-神經(jīng)酰胺）能通過激活小鼠的免疫系統(tǒng)，完全清除動(dòng)物體內(nèi)的惡性腫瘤，但因未知原因在人體內(nèi)觀察不到同樣療效。南加大的科學(xué)家經(jīng)過研究認(rèn)為，小鼠和人類對(duì)該藥應(yīng)答的差異是由于小鼠和人的CD1d分子在這兩個(gè)機(jī)體里的不同而造成。為此他們建立了表達(dá)更象人類CD1d的基因工程小鼠。人源化的CD1d分子能有效地激活NKT細(xì)胞，攻擊腫瘤或外來感染。

【未來影響】：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果經(jīng)常轉(zhuǎn)化不到人體原因有多種，也是新藥研發(fā)最大的障礙之一。試想臨床前結(jié)果非凡，公司投入大量的人力財(cái)力把實(shí)驗(yàn)藥推向臨床，況且和早期新藥研發(fā)相比，臨床開發(fā)的成本要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于早期研發(fā)。如果說一般早期研發(fā)投入的平均值在百萬美元的數(shù)量級(jí)，那么臨床開發(fā)的費(fèi)用通常以指數(shù)形式增長(zhǎng)。而臨床開發(fā)，尤其在抗腫瘤領(lǐng)域，缺乏療效是臨床實(shí)驗(yàn)失敗的最常見原因，可見臨床前的藥效實(shí)驗(yàn)有多重要。

作者認(rèn)為，臨床前藥效到人體轉(zhuǎn)化失敗的最大原因是動(dòng)物模型沒有準(zhǔn)確模擬疾病的發(fā)病病理。還以上面PNAS研究為例，由于小鼠和人體CD1d的差異，使用沒有人源化CD1d的小鼠實(shí)驗(yàn)顯然不能轉(zhuǎn)化到臨床結(jié)果。其次，盡管大部分抗腫瘤小鼠接種模型（xenograft）使用人源細(xì)胞株，除了免疫系統(tǒng)、腫瘤/體重比例等差異以外，小鼠體外移植和人體的腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境也有較大差別，小鼠接種腫瘤要加入一定比例的基質(zhì)膠（通常1:1）以便為腫瘤生長(zhǎng)提供更充分的營(yíng)養(yǎng)且腫瘤形狀規(guī)則以便測(cè)量。一個(gè)成熟模型還要優(yōu)化給藥條件和步驟，優(yōu)化藥物和對(duì)照物在模型中的區(qū)分，而不是模擬治療人類疾病的環(huán)境。再次，除了要建立切合實(shí)際的動(dòng)物模型以外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也必須顯著。比如小鼠腫瘤接種模型的測(cè)量，因?yàn)槊總€(gè)動(dòng)物腫瘤的形狀不盡相同，誤差在所難免，尤其那些長(zhǎng)毛小鼠的手工測(cè)量要用卡尺在皮外測(cè)量（裸鼠除外），再加上從一維測(cè)量到三維體積換算的差距，很多實(shí)驗(yàn)容易顯示假陽性。

因?yàn)殡S著新藥研發(fā)的進(jìn)行，研發(fā)預(yù)算也急劇上揚(yáng)，無論是早期研發(fā)還是后期開發(fā)，將來新藥研發(fā)的趨勢(shì)是盡早做決定，項(xiàng)目砍得越早公司虧得越少，而避免“雞肋”項(xiàng)目的關(guān)鍵是不要糊弄自己，實(shí)驗(yàn)上盡量采用和臨床環(huán)境接近的模型，而實(shí)驗(yàn)結(jié)果必須明顯，因?yàn)閺膭?dòng)物到人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果的“陽性”還要進(jìn)一步縮水，要想將來在臨床上有所作為，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的藥效要絕對(duì)明顯。以小鼠腫瘤接種而言，完全抑制腫瘤的生長(zhǎng)是前提，僅僅看到一點(diǎn)抑制率而又希望臨床上會(huì)有驚喜通常會(huì)以失敗而告終。當(dāng)然作者這里有點(diǎn)以點(diǎn)帶面，具體情況需具體分析，歡迎和藥源聯(lián)系，共同探討。

【相關(guān)文章】：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等效劑量的換算和分析