FDA專家組13：3支持PCSK9抑制劑Praluent上市，但開始適應癥可能很小

2015年6月10日 | Filed under: 要聞點評,制藥企業(yè),心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: webadmin

【新聞事件】：今天FDA專家組以13票贊成、3票反對的投票結果支持賽諾菲/再生元的PCSK9抑制劑Praluent上市，明天將討論安進的同類藥物。雖然Praluent獲得壓倒性支持，但適用人群至少暫時不會太大。多數(shù)專家只支持極高風險人群如家族性高血脂癥（14：2）和高CV風險人群（9：7），而反對在他汀不耐受人群使用（7：9）。再生元股票沒動，賽諾菲下滑0.17%，安進躺著中槍下滑1%。

【藥源解析】：PCSK9抑制劑算是新藥研發(fā)的貴族，從一開始就受到熱捧，整個開發(fā)過程除了一度和神經(jīng)退行性疾病有點牽連（由于發(fā)病太低無法準確和用藥聯(lián)系起來）令投資者出了點冷汗外幾乎沒經(jīng)歷什么大的風浪，這在全新靶點藥物的開發(fā)很罕見。10年前人類基因學研究顯示只有一個PCSK9基因拷貝變異失活的人群LDL低于正常人，心血管風險也低于正常人，但除此之外并無異常。而PCSK9過度活躍的人群也存在，并且LDL和心血管疾病風險均高于正常人。后來又發(fā)現(xiàn)兩例兩個拷貝都變異的人，LDL更低，在15左右，也無明顯異常。這簡直是target validation的夢幻結局，即在LDL/心血管風險在雙拷貝/單拷貝失活、正常人群、過度活躍人群四個人群呈梯度上升。極少有靶點在項目開始前在人體有這樣可靠的數(shù)據(jù)。事實上這個基因學數(shù)據(jù)成為今天部分專家支持Praluent上市的一個原因，這也非常罕見。

可以想象這樣理想的項目一開始就競爭激烈。安進一路領先，但賽諾菲在沖刺階段花6750萬美元買了一張優(yōu)先評審券，所以才有了今天第一個評審的結果。但除了美國其它地方并無優(yōu)先評審券市場，所以在歐洲還是安進領先。輝瑞則把籌碼壓在FDA不會根據(jù)LDL數(shù)據(jù)批準這類藥物上，率先在2013年第一個開始outcome實驗。昨天FDA官員質疑LDL是否可以作為可靠的surrogate marker，今天又強調審批這個藥物的復雜性，所以不排除FDA拒絕采納專家組意見的局面。即使FDA批準Praluent，也很可能只在人群很小的家族性高血脂癥。這兩種情況下輝瑞都可能在主要市場的分割上處于一定優(yōu)勢。而賽諾菲和安進可能起個大早趕個晚集。當然一旦藥品上市標簽外使用很難預測。另外FDA也可以把這個藥物放到加速審批通道，即可以在較大人群使用，但如果outcome實驗結果為陰性則要撤市。所以這個領域的競爭還有一些變數(shù)。

PCSK9雙拷貝變異為藥物降LDL提供一個安全底線，在PCSK9抑制劑的臨床實驗中確實有一些病人LDL降到20以下，事實上這也是今天專家組擔心的一個主要問題。另外也有人擔心提前上市會引發(fā)outcome實驗的崩盤，參與病人直接使用上市藥物而不是冒險再用兩年安慰劑。也有人擔心即使批準適應癥小，還會被大規(guī)模標簽外使用，而真正的心血管風險數(shù)據(jù)現(xiàn)在還沒有。也有一位老兄堅持認為LDL不能作為可靠標記而投了反對票。

但這類藥物安全性很好，幾乎沒有什么嚴重的副作用。今天受到專家組的支持算是基本大功告成，只剩7月24日FDA這最后一哆嗦了。今天哈佛的Libby教授說PCSK9之后LDL問題原則上已經(jīng)解決，其它降血脂藥可以洗洗睡了。

接下來的問題是，誰來支付這類可達500億美元的大藥。

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